光動(dòng)力療法（PDT）通過(guò)光敏劑產(chǎn)生活性氧（ROS）殺傷腫瘤細(xì)胞，具有高效、無(wú)耐藥性和微創(chuàng)等優(yōu)勢(shì)。其ROS生成途徑主要分為兩種：I型機(jī)制通過(guò)電子轉(zhuǎn)移和抽氫反應(yīng)產(chǎn)生自由基（?O2?，?OH，?CR3），II型機(jī)制通過(guò)與氧氣能量轉(zhuǎn)移產(chǎn)生單線態(tài)氧（1O?）。目前臨床商用光敏劑多基于II型機(jī)制，但受限于氧依賴性高及激發(fā)光組織穿透深度不足，僅適用于淺表腫瘤治療。以吲哚菁綠（ICG）為代表的七甲川花菁（Cy7）染料因優(yōu)異的光物理性質(zhì)和生物安全性，已被FDA批準(zhǔn)用于實(shí)體瘤近紅外區(qū)成像。但由于其ISC效率低且以II型機(jī)制產(chǎn)生1O?發(fā)揮作用，嚴(yán)重制約了其對(duì)實(shí)體乏氧腫瘤的治療效果。
基于此背景，大連理工大學(xué)彭孝軍團(tuán)隊(duì)杜健軍、樊江莉教授創(chuàng)新性地通過(guò)分子工程策略，成功將傳統(tǒng)Cy7染料改造為兼具電子轉(zhuǎn)移和抽氫反應(yīng)能力的I型光敏劑。研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)解析了芳酮基團(tuán)取代位點(diǎn)與空間構(gòu)效關(guān)系對(duì)光物理特性的調(diào)控機(jī)制：相較于C4位取代，C3位芳酮修飾顯著提升熒光量子產(chǎn)率（Φf：3.0%→16.4%）與1O?量子產(chǎn)率（ΦΔ：0.6%→6.1%）。通過(guò)引入立體位阻基團(tuán)誘導(dǎo)分子平面性改變，實(shí)現(xiàn)三重態(tài)電荷分離效率的突破性提升，最終使1O?和?OH產(chǎn)率分別達(dá)到ICG的14.4倍和62.1倍，抽氫反應(yīng)活性提升41.8倍。
量子化學(xué)計(jì)算揭示該體系的增效機(jī)制：C3位芳酮基團(tuán)通過(guò)降低T2態(tài)的能級(jí)促進(jìn)ISC過(guò)程，而高空間位阻誘導(dǎo)的分子畸變不僅抑制了內(nèi)轉(zhuǎn)換過(guò)程，而且顯著降低T1電子-空穴重疊度，促使電荷有效分離。這種協(xié)同效應(yīng)不僅維持了Cy7染料的近紅外熒光成像功能，更賦予其優(yōu)異的I型ROS生成能力。 為實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)診療，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步構(gòu)建iRGD靶向肽修飾的脂質(zhì)體納米遞送系統(tǒng)。該體系通過(guò)EPR效應(yīng)與主動(dòng)靶向雙重機(jī)制，顯著提升腫瘤部位藥物蓄積（4.8倍于游離藥物），并成功保留分子固有的熒光示蹤功能。在光照下產(chǎn)生的自由基通過(guò)誘導(dǎo)線粒體促死亡自噬，同步激活鐵死亡與壞死性凋亡通路，實(shí)現(xiàn)對(duì)實(shí)體瘤的多維度殺傷。 此項(xiàng)研究突破性地建立了近紅外I型光敏劑的分子設(shè)計(jì)范式，通過(guò)精準(zhǔn)調(diào)控電子結(jié)構(gòu)-空間構(gòu)型-光物理特性之間的關(guān)聯(lián)規(guī)律，為開發(fā)缺氧耐受型診療一體化制劑提供了創(chuàng)新思路。 論文信息 Precise Molecular Engineering of Heptamethine Cyanine-Based Near-Infrared Type-I Photosensitizers for Pro-Death Autophagy and Hypoxia-Tolerant Antitumor Treatment Fuping Han, Mengya Guo, Xiao Zhou, Zhenyu Zhang, Hongyi Zhang Lihan Cai, Xin Li, Tiancong Shi, Saran Long, Wen Sun, Jianjun Du, Jiangli Fan, Xiaojun Peng Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202504227
