手性吲哚并環(huán)骨架，尤其是手性吲哚并中/大環(huán)骨架，廣泛存在于天然產(chǎn)物、生物活性分子、手性催化劑及配體、功能材料中。因此，在合成化學(xué)領(lǐng)域，構(gòu)建含吲哚母核的手性中/大環(huán)一直是一個重要的研究課題。相對于取得顯著發(fā)展的手性吲哚并常規(guī)環(huán)系（如五元、六元和七元環(huán)）的構(gòu)建，手性吲哚并中環(huán)和大環(huán)的催化不對稱構(gòu)建卻發(fā)展緩慢。近些年，化學(xué)工作者陸續(xù)發(fā)展了一些催化不對稱構(gòu)建手性吲哚并中/大環(huán)骨架的策略，其中催化不對稱環(huán)加成反應(yīng)被認為是最為高效的構(gòu)建策略，尤其是催化不對稱高階環(huán)加成反應(yīng)。然而，通過該類反應(yīng)構(gòu)建手性吲哚并中/大環(huán)面臨著一些挑戰(zhàn)性問題，例如控制反應(yīng)的對映選擇性、克服不利的環(huán)內(nèi)相互作用以及熵和焓因素等。
針對上述挑戰(zhàn)性問題，為了實現(xiàn)手性吲哚并中/大環(huán)的高對映選擇性構(gòu)建，江蘇師范大學(xué)/常州大學(xué)石楓、董奎勇等人基于對手性吲哚化學(xué)的理解，聚焦新型吲哚平臺分子及其參與的催化不對稱反應(yīng)這一研究策略，設(shè)計發(fā)展了2-吲哚乙酸酯作為新型的四碳（4C）吲哚平臺分子，通過其參與的催化不對稱高階環(huán)加成反應(yīng)，實現(xiàn)了手性吲哚并中/大環(huán)的高對映選擇性構(gòu)建。 作者設(shè)計2-吲哚乙酸酯平臺分子的思路是：在吲哚C2位引入活性乙酸酯基團，一方面在路易斯堿催化下，可以形成2-吲哚烯醇鹽中間體，通過共軛作用增加吲哚C3位的親核性，以及增加反應(yīng)的立體選擇性控制；另一方面，通過調(diào)節(jié)反應(yīng)底物的親核性，可以控制環(huán)加成產(chǎn)物環(huán)系的大小。具體而言，當親核試劑（Nu）的親核性較強時，中間體I迅速發(fā)生分子內(nèi)（4+n）環(huán)化反應(yīng)，實現(xiàn)手性吲哚并中環(huán)的構(gòu)建；當親核試劑的親核性較弱時，難以發(fā)生分子內(nèi)（4+n）環(huán)化反應(yīng)，通過引入第三組分的親核試劑，完成分子間（4+n+m）環(huán)加成反應(yīng)，實現(xiàn)手性吲哚并大環(huán)的構(gòu)建。在此思路指引之下，作者在手性異硫脲催化下，通過2-吲哚乙酸酯與苯并呋喃衍生的氮雜二烯的催化不對稱（4+4）環(huán)加成反應(yīng)，實現(xiàn)一系列手性吲哚并八元環(huán)的構(gòu)建，通過調(diào)控親核試劑的親核性，發(fā)生催化不對稱（4+4+m）環(huán)加成反應(yīng)，實現(xiàn)一系列手性吲哚并十一至十四元環(huán)的構(gòu)建。 作者不僅實現(xiàn)了手性吲哚并中/大環(huán)骨架的催化不對稱構(gòu)建，還探索了這兩類手性吲哚分子在合成轉(zhuǎn)化以及藥物化學(xué)中的應(yīng)用。例如，反應(yīng)產(chǎn)物能夠順利地進行脫保護反應(yīng)、還原反應(yīng)、轉(zhuǎn)硫化反應(yīng)以及擴環(huán)反應(yīng)，實現(xiàn)結(jié)構(gòu)多樣性手性吲哚并中/大環(huán)衍生物的合成，為后續(xù)分子修飾提供基礎(chǔ)。產(chǎn)物的抗腫瘤活性篩選實驗顯示部分化合物對PC-3腫瘤細胞具有較好的細胞毒活性。另外，該團隊與汕頭大學(xué)倪紹飛老師合作，通過理論計算揭示了反應(yīng)的對映選擇性根源，發(fā)現(xiàn)在產(chǎn)生中心手性的關(guān)鍵過渡態(tài)中，分子間的π-π堆積作用使得(R)構(gòu)型的產(chǎn)物更有利。 綜上所述，石楓團隊設(shè)計合成了2-吲哚乙酸酯作為新型4C平臺分子，在手性異硫脲催化下形成手性2-吲哚烯醇鹽關(guān)鍵中間體，通過調(diào)控反應(yīng)底物親核性控制環(huán)加成產(chǎn)物的環(huán)系大小，最終實現(xiàn)了手性吲哚并中/大環(huán)的高對映選擇性合成。該工作不僅為手性吲哚并中/大環(huán)的催化不對稱構(gòu)建提供了新策略，而且解決了2-吲哚乙酸酯參與環(huán)加成反應(yīng)中的化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性及對映選擇性控制的難點。另外，PC-3細胞毒活性篩選實驗表明，該類手性吲哚雜環(huán)骨架有望應(yīng)用于藥物化學(xué)。 論文信息 Organocatalytic Asymmetric Cycloaddition for the Construction of Chiral Indole-Fused Medium- and Large-Sized Rings Bo-Wen Lai, Hao-Hui Zhang, Bo-Xuan Yao, Rui Li, Dr. Shao-Fei Ni, Prof. Dr. Kuiyong Dong, Prof. Dr. Feng Shi Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202507804
