傳統(tǒng)抗生素的“無(wú)差別轟炸”模式不僅容易引發(fā)耐藥性，還會(huì)破壞人體正常菌群。為此，光藥理學(xué)（photopharmacology）這一新興領(lǐng)域應(yīng)運(yùn)而生。其核心在于將光開(kāi)關(guān)單元（如偶氮苯、螺吡喃等）巧妙地整合到藥物分子骨架中，能夠?qū)崿F(xiàn)藥物在特定時(shí)空范圍內(nèi)的精準(zhǔn)激活，同時(shí)有效降低藥物的系統(tǒng)性毒副作用。然而，現(xiàn)有光控金屬分子的開(kāi)發(fā)仍面臨分子層面的瓶頸，例如光異構(gòu)化過(guò)程中容易發(fā)生配體骨架解離，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)分解；金屬分子缺乏空間立體選擇性而生成消旋產(chǎn)物；多個(gè)光開(kāi)關(guān)單元難以實(shí)現(xiàn)協(xié)同可控的逐步變化等問(wèn)題，嚴(yán)重制約了光控金屬分子的臨床轉(zhuǎn)化潛力。
圖1 利用自組裝構(gòu)建光控金屬螺旋分子 近日，首都醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院宋化龍副教授聯(lián)合中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所王汝冰研究員、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所楊信怡研究員，通過(guò)將偶氮苯光控基團(tuán)與螺旋金屬結(jié)構(gòu)相結(jié)合，成功構(gòu)建了擬DNA螺旋分子，其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、光學(xué)純度高、光異構(gòu)化靈敏、且具有顯著光控抗菌活性。這不僅攻克了光控金屬藥物領(lǐng)域長(zhǎng)期存在的技術(shù)難題，更為抗擊耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、耐萬(wàn)古霉素腸球菌的感染提供了全新的解決方案。 圖2 利用核磁氫譜、DOSY監(jiān)測(cè)金屬螺旋分子通過(guò)紫外/可見(jiàn)光照射發(fā)生順?lè)串悩?gòu)變化 該研究中的新型光控抗菌金屬螺旋分子，能夠通過(guò)紫外/可見(jiàn)光照射，可逆地調(diào)控化合物構(gòu)型，進(jìn)而調(diào)控其抗菌活性。在365nm紫外光照射下，分子經(jīng)歷三步異構(gòu)化過(guò)程，從全反式伸展構(gòu)象逐步轉(zhuǎn)變?yōu)?span id="zvlnldh" class="">全順式緊湊構(gòu)象，這種構(gòu)象變化顯著增強(qiáng)了抗革蘭氏陽(yáng)性菌活性；455nm可見(jiàn)光照射又可使配合物從全順式可逆地轉(zhuǎn)變?yōu)榈突钚缘娜词綐?gòu)型。機(jī)理研究表明，全順式構(gòu)型對(duì)細(xì)菌膜表面更具破壞性，且這種膜靶向作用不易引發(fā)耐藥性。同時(shí)X單晶衍射和DFT計(jì)算證實(shí)，光異構(gòu)化過(guò)程中金屬螺旋骨架具有優(yōu)異的可逆性和穩(wěn)定性，解決了傳統(tǒng)光控金屬分子易解離的難題。 圖3 光控螺旋金屬分子紫外/可見(jiàn)光照發(fā)生順、反構(gòu)型變化及抗菌活性差異示意圖 該研究開(kāi)發(fā)了一類(lèi)如同“分子彈簧”的智能抗菌劑，通過(guò)紫外/可見(jiàn)光調(diào)控金屬螺旋的構(gòu)型，降低耐藥性風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)抗菌活性的“一鍵開(kāi)關(guān)”。這項(xiàng)研究為開(kāi)發(fā)時(shí)空精準(zhǔn)控制的抗菌藥物提供了新思路，適用于淺表感染治療。未來(lái)通過(guò)優(yōu)化配體結(jié)構(gòu)，或可實(shí)現(xiàn)可見(jiàn)光波長(zhǎng)（如近紅外）調(diào)控分子構(gòu)型與生物活性的應(yīng)用。 論文信息 Photoswitchable Antimicrobial Metallohelices Changhao Liu, Mi Li, Xinyu Wang, Dr. Guoqing Li, Xue Zhao, Xuebin Wang, Siying Qin, Dr. Xuejian Zhang, Assoc. Prof. Nicola J. Rogers, Dr. Xin Zhang, Qianshuo Dong, Dr. Guy J. Clarkson, Prof. Yuji Wang, Prof. Xinyi Yang, Prof. Peter Scott, Prof. Rubing Wang, Assoc. Prof. Hualong Song Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202508959
