靶向蛋白降解技術(shù)已成為小分子藥物開發(fā)的重要前沿方向，尤其是以PROTACs和LYTACs為代表的異源雙功能分子策略，為傳統(tǒng)“不可成藥”靶點的干預(yù)提供了全新路徑。其中，LYTACs通過招募溶酶體途徑實現(xiàn)胞外或膜蛋白的降解，但傳統(tǒng)LYTACs通常依賴固定共價連接將識別靶蛋白的配體與溶酶體靶向配體連接在一起。這種共價連接模式在降解劑的結(jié)構(gòu)優(yōu)化、靶點切換以及時空調(diào)控等方面存在局限。如何實現(xiàn)溶酶體靶向降解過程的精細調(diào)節(jié)、提高策略的靈活性具有顯著挑戰(zhàn)。 近日，中國藥科大學(xué)的姜正羽教授、郭小可研究員和尤啟冬教授團隊提出并構(gòu)建了一種基于超分子主客體相互作用的新型降解系統(tǒng)——Host–Guest Bridged Lysosome-Targeting Chimeras（HGTACs）。該系統(tǒng)利用β-環(huán)糊精（β-CD）與金剛烷（Ada）之間穩(wěn)定可逆的非共價識別作用，首次實現(xiàn)了靶向目的蛋白識別模塊與溶酶體導(dǎo)向模塊的動態(tài)裝配與解耦，使得降解劑可根據(jù)靶點需求快速組合、靈活調(diào)節(jié)并精細控制降解效率。
利用HGTACs平臺，研究團隊實現(xiàn)了降解分子模塊的可逆裝配與精確調(diào)控，成功突破了傳統(tǒng)LYTACs依賴固定共價連接的一體化設(shè)計瓶頸，確立了一種更加靈活的構(gòu)建策略。這一模塊化理念顯著提升了降解劑的可設(shè)計性和適應(yīng)性：只需更換客體模塊中針對不同靶蛋白的配體，即可快速“拼裝”出適用于新靶標(biāo)的降解系統(tǒng)。實驗結(jié)果表明，所構(gòu)建的一系列HGTACs不僅在細胞層面高效降解了包括NS-650、EGFR和HER2在內(nèi)的多種胞外及膜蛋白，更在動物模型中展現(xiàn)出顯著的腫瘤生長抑制作用。該工作為胞外與膜蛋白的降解提供了更為靈活高效的新范式，拓展了靶向蛋白降解技術(shù)的應(yīng)用邊界，并展示了超分子主客體化學(xué)在構(gòu)建誘導(dǎo)鄰近效應(yīng)的雙功能藥物中的巨大潛力。 相關(guān)工作發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上，中國藥科大學(xué)博士后陳學(xué)濤、2022級碩士研究生吳婷婷和陳亞力為本文共同第一作者。 論文信息 Supramolecular Host–Guest Assemblies for Tunable and Modular Lysosome-Targeting Protein Degradation Dr. Xuetao Chen, Tingting Wu, Yali Chen, Huidan Wu, Wenjing Kang, Nan Wang, Prof. Qidong You, Prof. Xiaoke Guo, Prof. Zhengyu Jiang Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202506618
