在創(chuàng)新藥物研發(fā)中，氘代化合物可改善藥物代謝特性。其中芐醇類化合物的α位C (sp3)–H鍵是相關(guān)藥物的代謝“軟點”，對其進行選擇性氘代可提升穩(wěn)定性并減少副反應(yīng)，但現(xiàn)有方法存在依賴昂貴氘代試劑、條件苛刻或位點選擇性差等局限。單原子催化劑（SAC）因獨特結(jié)構(gòu)及高活性為解決選擇性難題提供了新途徑。
近日，大連工業(yè)大學(xué)唐晶晶博士與中國科學(xué)院大連化物所的喬波濤研究員、閔祥婷博士團隊合成了負載于氧化鐵（FeOx）上的鈀單原子催化劑（Pd1/FeOx），成功實現(xiàn)芐醇α位點高選擇性氫氘交換（HDE），解決了傳統(tǒng)方法中α,β多位點氘代的難題，為氘代藥物精準合成提供了新工具。 研究人員以1-苯乙醇為模板底物評估Pd催化劑的性能，發(fā)現(xiàn)Pd SAC在α-位選擇性氘代中表現(xiàn)優(yōu)異，可在溫和條件（90 ℃）下以廉價重水（D2O）為氘源，實現(xiàn)α位高選擇性氘代（Dα-inc.92%）。催化劑兼具穩(wěn)定性與底物耐受性，成功實現(xiàn)了29種結(jié)構(gòu)多樣的芐醇化合物在α-位的高選擇性氘代。此外，該催化體系還成功實現(xiàn)了包括米拉貝隆前體、米拉貝隆、布洛芬醇、去氧腎上腺素及其類似物在內(nèi)的多種復(fù)雜藥物分子或前體的后期精準氘代修飾。機理研究表明，α-位選擇性氘代通過直接C-H鍵活化與高壓氫氣下無酮-烯醇異構(gòu)的借氫兩種過程共同實現(xiàn)。外加手性化合物的實驗表明，直接C-H鍵活化過程可以保持氘代產(chǎn)物的手性，自由基捕獲及氣體/溶劑交換實驗證實，氘代以D+形式摻入。 相關(guān)結(jié)果發(fā)表Angewandte Chemie International Edition上，文章的第一作者是大連工業(yè)大學(xué)與大連化物所聯(lián)合培養(yǎng)碩士研究生李淑嫻、大連化物所助理研究員閔祥婷博士。 論文信息 Catalytic α-Site-Selective Hydrogen-Deuterium Exchange of Benzylic Alcohols by Palladium Single-Atom Catalyst Shu-Xian Li, Dr. Xiang-Ting Min, Juan Su, Boyu Yu, Dr. Wenhao Cui, Dr. Jing-Jing Tang, Prof. Dr. Botao Qiao Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202507338
