聚酮天然產(chǎn)物具有重要的生物活性，在新藥開發(fā)中扮演著重要的角色。α-硅基烯丙基硼作為一類獨特的α,α-烯丙基雙類金屬試劑，在聚酮天然產(chǎn)物分子的合成中已展現(xiàn)出廣泛的應(yīng)用價值。但是，傳統(tǒng)的α-硅基烯丙基硼尚局限于非季碳型，因此和醛的烯丙基硼化反應(yīng)僅能生成含雙取代烯烴的高烯丙醇，且以(Z)-選擇性為主。近日，宋振雷課題組和蘇志珊課題組合作報道了一種新型的手性季碳型α-硅基巴豆基硼酸酯，并發(fā)現(xiàn)六氟異丙醇（HFIP）作為溶劑不僅能增強該試劑巴豆基硼化的反應(yīng)活性，還能生成此前難以獲得的(E)-選擇性，從而一步構(gòu)建聚酮天然產(chǎn)物廣泛存在的共性結(jié)構(gòu)單元：(E)-anti-2,4-dimethylpent-3-en-1-oxy，并以此為關(guān)鍵方法實現(xiàn)了海洋聚酮PM050463的首次和無保護基全合成。
首先，研究團隊采用立體專一性的Matteson反應(yīng)構(gòu)建得到手性季碳型α-硅基巴豆基硼酸酯。在考察該試劑與醛的巴豆基硼化反應(yīng)中，作者發(fā)現(xiàn)使用含氟的醇類溶劑時，雙鍵選擇性相對于非極性溶劑發(fā)生了反轉(zhuǎn)，獲得了不常見的(E)-anti-選擇性產(chǎn)物。隨后的研究進一步表明該溶劑效應(yīng)對于非季碳型α-硅基烯丙基硼酸酯同樣具有適用性。 研究團隊對 HFIP 促進巴豆基硼化反應(yīng)的底物適用性進行了廣泛探索。實驗表明，無論烷基醛、ɑ,β-不飽和醛還是芳香醛均能以較高的收率以及優(yōu)異的對映及非對映選擇性生成巴豆基硼化產(chǎn)物，其對于敏感官能團具有良好的耐受性。此外，該反應(yīng)對具有立體中心的手性醛類化合物也表現(xiàn)出良好的適用性。 分子動力學(xué)模擬表明，Bpin的氧原子與HFIP的質(zhì)子間存在強烈的氫鍵相互作用，這增強了硼中心的Lewis酸性從而促進巴豆基硼化反應(yīng)。通過DFT計算，不利的(Z)-anti-過渡態(tài)中HFIP與硅基間存在顯著的空間排斥作用，最終導(dǎo)致了所觀察到的不同尋常的(E)-anti-選擇性。 研究團隊對得到的巴豆基硼化產(chǎn)物進行了多種轉(zhuǎn)化，展示了其在合成中的應(yīng)用價值。此外，該方法還成功應(yīng)用于抗腫瘤化合物 PM050463 的首次全合成，且無需使用保護基團，進一步證明了該方法的實用性。 該研究所發(fā)展的手性季碳型α-硅基巴豆基硼酸酯試劑有望在聚酮天然產(chǎn)物合成中獲得更為廣泛的應(yīng)用。研究所揭示的HFIP 獨特的溶劑效應(yīng)也有望拓展到其他涉及硼酸酯化學(xué)的反應(yīng)中，為解決反應(yīng)性和選擇性等問題提供新的思路。 論文信息 HFIP-Promoted E-selective Asymmetric Crotylboration of Quaternary α-Silyl Crotylboronate with Aldehydes Ruiqi Tong, Yan Zhang, Shiyang Liu, Jiahui Gao, Liying Huang, Yi Li, Li Fu, Dr. Wanshu Wang, Prof. Dr. Lu Gao, Prof. Dr. Zhishan Su, Prof. Dr. Zhenlei Song Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202508944
