當(dāng)一個化合物引入醛基，這個化合物就“活”了。醛基具備豐富的反應(yīng)活性，是合成化學(xué)中的“萬能接口”。在化學(xué)生物學(xué)和材料科學(xué)中，功能化的寡核苷酸也扮演著越來越重要的角色。那么，有沒有可能為DNA插上一個“活潑”的醛基反應(yīng)官能團(tuán)？盡管固相寡核苷酸合成技術(shù)可以高效地制備多種修飾的DNA探針，但引入結(jié)構(gòu)多樣、反應(yīng)性強(qiáng)的烷基醛仍存在挑戰(zhàn)?，F(xiàn)有替代策略，如酶促方法或化學(xué)偶聯(lián)轉(zhuǎn)化等存在工藝復(fù)雜、規(guī)?；щy等問題；更關(guān)鍵的是，烷基醛易被氧化或發(fā)生羥醛縮合，化學(xué)穩(wěn)定性差，難以直接引入DNA體系。因此，開發(fā)高效、溫和、DNA兼容的醛修飾策略仍是一個懸而未決的瓶頸問題（圖１a）。
圖1. DNA－醛的應(yīng)用和合成方法。 近日，重慶大學(xué)李亦舟教授團(tuán)隊聯(lián)合張功副教授，提出了一種受自然界啟發(fā)的仿生合成策略：在DNA上將胺原位氧化生成醛，實現(xiàn)DNA-醛構(gòu)建模塊的簡便合成。其核心思路為：參考生物體內(nèi)酶促反應(yīng)中“胺→醛”的氧化過程，利用溫和的漆酶-TEMPO體系，在不破壞DNA骨架的前提下，實現(xiàn)DNA-胺的可控氧化，將親核性胺轉(zhuǎn)化為親電性醛（圖1b）。值得一提的是，DNA-胺是一種常見、穩(wěn)定且商業(yè)可得的修飾形式，為策略的普適性奠定了基礎(chǔ)。 實現(xiàn)DNA-胺向醛的轉(zhuǎn)化，挑戰(zhàn)在于“雙重可控”：一方面，要精準(zhǔn)控制氧化程度，避免過度氧化為羧酸；另一方面，需保持DNA分子結(jié)構(gòu)的完整性，防止骨架斷裂或堿基損傷。作者前期測試了多個已報道的DNA-醇氧化體系，結(jié)果均以失敗告終。令人驚喜的是，在O2/漆酶/TEMPO三元體系中（O2來源于空氣或緩沖液），成功檢測到了目標(biāo)產(chǎn)物。優(yōu)化后的反應(yīng)轉(zhuǎn)化率可達(dá)90%以上。作者進(jìn)一步證明了該方法在微摩爾級別核酸制備以及不同修飾位點的可行性。 為了制備結(jié)構(gòu)多樣性的DNA偶聯(lián)醛，作者擴(kuò)展考察了該策略對不同DNA-胺底物的適用性，發(fā)現(xiàn)底物范圍不僅限于伯胺，仲胺及叔胺也可被有效氧化。更系統(tǒng)性的研究表明，氨基旁α-碳上需含有氫原子，是滿足DNA-胺底物被氧化成醛的必要條件。而對于苯胺修飾的DNA，該體系可以選擇性斷裂脂肪族N取代基，保留DNA連接的芳香胺結(jié)構(gòu)。 應(yīng)用該可控氧化策略在DNA上引入醛基，在化學(xué)生物學(xué)中具有多種應(yīng)用。漆酶氧化方法不僅能引入醛基作為化學(xué)反應(yīng)接口，便捷實現(xiàn)DNA與染料或多肽的生物偶聯(lián)，更是一個可逆偶聯(lián)、可切換官能團(tuán)的模塊化工具。通過巧妙地將漆酶氧化與還原胺化反應(yīng)相結(jié)合，能夠?qū)崿F(xiàn)DNA探針可逆偶聯(lián)與切割斷裂的循環(huán)（圖2）。 圖2. DNA－烷基醛在生物偶聯(lián)中的應(yīng)用。 此外，從化學(xué)反應(yīng)性的角度來說，該策略實現(xiàn)了從親核性的胺到親電性的醛的極性反轉(zhuǎn)，在大規(guī)模的DNA編碼分子庫（DEL）合成中具有重要意義，可以顯著拓展DEL的化學(xué)空間。作者展示了它在DEL多樣化和生物活性骨架形成中的應(yīng)用（圖3）。 圖3. DNA－醛在DNA編碼分子庫合成中的應(yīng)用。 總之，這項工作首次展示了在DNA兼容條件下，從胺到醛的溫和可控氧化策略，為合成多樣DNA-醛構(gòu)建模塊提供了高效新路徑，擴(kuò)展了生物偶聯(lián)、化學(xué)生物學(xué)與材料科學(xué)的技術(shù)工具箱。 論文信息 Synthesis of Versatile DNA-Conjugated Aldehydes by Controlled Oxidation of Amines Guixian Zhao, Mengping Zhu, Pengyang He, Qigui Nie, Yangfeng Li, Gong Zhang, Yizhou Li Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202507064
