近年來，在“逃離平面”藥物設計理念的推動下，利用三維的雙環(huán)[n.1.1]烷烴衍生物等排置換二維平面的芳烴備受藥物化學家們的青睞，這促使利用雙環(huán)[1.1.0]丁烷（BCBs）環(huán)加成反應制備雙環(huán)[n.1.1]烷烴衍生物成為有機合成化學的熱點。目前，研究人員已開發(fā)出光催化、自由基接力催化、硼自由基催化、鈀催化以及路易斯/布朗斯特酸催化等多種活化策略（圖1a），成功實現(xiàn)了橋連雙環(huán)烷烴的高效構建。然而，現(xiàn)有研究主要局限于橋頭位置含有單一吸電子基團的供體-受體型BCBs（D-A-BCBs），且這些BCBs均作為三原子組分參與（3 + X）環(huán)加成反應，而對于受體-受體型BCBs（A-A-BCBs）的環(huán)加成化學仍缺乏系統(tǒng)性研究。因此，開發(fā)相應的催化體系探索A-A-BCBs的反應潛力對于快速、多樣化擴展雙環(huán)[n.1.1]烷烴小分子庫至關重要。 湖南大學馮見君教授課題組聚焦雙環(huán)丁烷（BCBs）的開環(huán)和環(huán)化反應以及芳烴的生物電子等排體的設計合成研究。近日，該課題組利用氮雜環(huán)卡賓（NHC）催化策略，首次實現(xiàn)了受體-受體型BCB醛類合成子與羰基底物（醛/酮）的（4 + 2）環(huán)加成反應（圖1b）。該反應通過NHC催化劑選擇性激活BCB醛，依次經(jīng)歷Breslow中間體形成、C-C鍵斷裂、Aldol反應及分子內(nèi)環(huán)化等關鍵步驟，最終以BCB醛作為四原子組分實現(xiàn)形式上的（4 + 2）環(huán)加成反應。通過精確調(diào)控反應條件，成功規(guī)避了多種競爭性副反應，展現(xiàn)出優(yōu)異的化學選擇性。
圖1 在確立最優(yōu)條件后，一系列BCB醛類化合物與羰基底物（醛/酮）都可以順利地發(fā)生（4 + 2）環(huán)加成反應，產(chǎn)率高達87%，表現(xiàn)出良好的官能團兼容性以及底物普適性。 圖2 為了探究反應的實用性，作者進行了放大實驗及產(chǎn)物的衍生化實驗（圖3），并成功將抗炎藥塞來昔布（Celecoxib）結構單元引入體系，合成了具有潛在藥用價值的砜基修飾oxa-BCHep衍生物，進一步凸顯了NHC催化A-A-BCBs環(huán)加成反應的合成價值。 圖3 此外，與天津大學黃跟平教授DFT計算合作，揭示了反應的選擇性控制機制：反應的化學選擇性由親核加成和協(xié)同親核加成/開環(huán)步驟共同決定，其中電子效應和空間效應起關鍵作用（圖4）。 圖4 總之，該項工作首次將受體-受體型雙環(huán)丁烷以及路易斯堿催化策略引入至雙環(huán)丁烷的環(huán)加成化學。該工作不僅突破了先前催化活化供體-受體型BCB的反應局限，豐富了雙環(huán)丁烷化學，而且為苯環(huán)的潛在生物電子等排體-雙環(huán)[n.1.1]烷烴骨架的構建提供了新的思路和方法。 論文信息 Catalytic Activation of Acceptor–Acceptor Bicyclobutanes Enabled by Lewis Base Catalysis Jin-Lan Zhou, Xuan Zhan, Heng-Xian He, Youzhi Xu, Quanxin Peng, Prof. Dr. Genping Huang, Prof. Dr. Jian-Jun Feng Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202507590
