追求可持續(xù)和環(huán)境友好的化學(xué)工藝推動(dòng)了生物催化作為綠色替代方案的研究興趣。酶催化具有條件溫和、特異性高和環(huán)境友好等優(yōu)勢，但其催化反應(yīng)類型有限，尤其是碳-碳鍵形成等關(guān)鍵轉(zhuǎn)化?；瘜W(xué)催化雖反應(yīng)類型豐富，但通常需要苛刻條件、有毒溶劑并產(chǎn)生大量廢物。結(jié)合兩者的優(yōu)勢是綠色合成的重要方向，但酶促反應(yīng)的水相環(huán)境與化學(xué)反應(yīng)的有機(jī)溶劑需求之間存在矛盾。
有鑒于此，Technical University of Dresden的Tobias A. M. Gulder課題組通過膠束催化解決了這一問題。膠束是由表面活性劑分子形成的聚集體，能夠在水相中封裝疏水反應(yīng)物，為金屬催化反應(yīng)提供疏水微環(huán)境?；谶@一理念，該團(tuán)隊(duì)開發(fā)了H3CP催化平臺(tái)，通過區(qū)域選擇性酶促鹵化、赫克偶聯(lián)和酶促水解的三步級(jí)聯(lián)反應(yīng)（regioselective enzymatic Halogenation, chemo-catalytic Heck coupling, and an enzyme-catalyzed Hydrolysis reaction），以水為反應(yīng)溶劑，利用商業(yè)化表面活性劑TPGS-705-M形成的動(dòng)態(tài)超分子反應(yīng)器，實(shí)現(xiàn)了芳烴C–H鍵的直接官能化，最終獲得芳基丙烯酸類高價(jià)值砌塊。
圖片來源：ACIE
首先，研究人員篩選了三種黃素依賴型鹵化酶（FDHs）和一種釩依賴型鹵過氧化物酶（AmVHPO），在23種底物中實(shí)現(xiàn)了高區(qū)域選擇性的溴化反應(yīng)。其中PyrH、PrnA和RebH分別對不同底物表現(xiàn)出最佳活性，AmVHPO則拓展了FDHs無法催化的底物范圍（如苯甲醚類）。
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隨后，對Heck偶聯(lián)反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化。以1-溴-2,4-二甲氧基苯（17b）為模型底物，在TPGS-750-M膠束體系中優(yōu)化反應(yīng)條件。發(fā)現(xiàn)添加3 M NaCl可顯著提高產(chǎn)率至95%，反應(yīng)時(shí)間18小時(shí)為最佳。
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然后，將酶促鹵化與金屬催化偶聯(lián)結(jié)合，通過預(yù)混催化劑-反應(yīng)物復(fù)合物（PCRM）實(shí)現(xiàn)一鍋法轉(zhuǎn)化。19種底物的偶聯(lián)產(chǎn)物收率為22%-92%，且均保持單一區(qū)域選擇性。
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最后，對H3CP催化平臺(tái)進(jìn)行全流程驗(yàn)證。進(jìn)一步整合豬肝酯酶（PLE）催化的水解步驟，在PB緩沖液（pH 6.6）和5%叔丁醇條件下，丙烯酸酯水解為羧酸的收率達(dá)29%-83%。通過交聯(lián)酶聚體（CLEAs）和分子量截留膜（MWCO）技術(shù)實(shí)現(xiàn)了1 mM規(guī)模放大，產(chǎn)物收率最高達(dá)85%。
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綜上，H3CP催化平臺(tái)通過膠束介導(dǎo)的反應(yīng)區(qū)室化，成功協(xié)調(diào)了生物催化與金屬催化的矛盾需求，為綠色合成芳基丙烯酸類砌塊提供了高效策略。該工作為發(fā)展可持續(xù)的化學(xué)-酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)提供了新范式。
原文標(biāo)題：Regioselective C─H Functionalization by the Combination of Enzymatic and Chemocatalytic Reactions in Water
原文作者：Ran Zhu, Xuhua Mo, Tanja Gulder, and Tobias A. M. Gulder*
Angew. Chem. Int. Ed. 2025, e202504378
