第一作者：袁滕，湯琪
通訊作者：史曉東
通訊單位：馬里蘭大學帕克學分校
論文DOI：10.1021/acscatal.5c02965
本文報道了一種通過金(I/III)氧化還原催化結(jié)合手性助劑策略，實現(xiàn)α,α-二取代氨基酸衍生物高立體選擇性合成的新方法。該方法利用金催化烯基中間體與重氮鹽的順序反應，在溫和條件下構(gòu)建四取代手性中心，最高可達>20:1 d.r.和99% ee，并具有優(yōu)異的底物兼容性和后續(xù)多樣化修飾能力。
非天然氨基酸（noncanonical amino acids）在化學、生物醫(yī)藥以及材料科學中具有重要應用，尤其是α,α-二取代氨基酸（α,α-AAs），它們在多肽和蛋白質(zhì)合成中能提升化合物的穩(wěn)定性、降低構(gòu)象靈活性，并顯著改善藥物性質(zhì)。近年的研究表明，這類氨基酸在環(huán)肽（cyclicpeptides）、特別是hydrocarbon stapled peptides中可有效調(diào)控蛋白-蛋白相互作用，因此在藥物研發(fā)中潛力巨大。然而，目前它們的不對稱合成仍然困難，現(xiàn)有方法往往依賴多步的非對映選擇性反應（如烷基化/芳基化），效率低、產(chǎn)率不高，尤其缺乏α,α-二芳基氨基酸的成功合成案例。
圖1. 現(xiàn)有合成α,α-二芳基氨基酸的方法
史曉東課題組長期研究金催化反應，并在以下兩個方面取得過重要進展：
1 Vinyl-gold 作為親核中間體時避免副反應（如protodeauration）。相關(guān)文獻：Chem. 6(6), 1420-1431；J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 4074-4082；Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202305810
2.芳基重氮鹽（aryldiazonium salts）可在堿性條件下有效將金(I)氧化為金(III)，無需光照。相關(guān)文獻: Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 8772-8776; Chem. Sci., 2016, 7, 6190-6196; Chem. Eur. J. 2017, 23 11093-11099; Chem. Commun., 2019, 55, 8150-8153.
基于這些發(fā)現(xiàn)，我們設(shè)想將金氧化還原催化與不對稱合成相結(jié)合，通過ynamide三功能化反應一步構(gòu)建α,α-二取代氨基酸骨架。這樣不僅能解決傳統(tǒng)方法步驟多、底物范圍窄的問題，還可能首次實現(xiàn)α,α-二芳基氨基酸的高效不對稱合成。
潛在的問題在于：1）如何避免Vinyl-gold 中間體在親核取代反應中的副反應protodeauration。2）反應過程中的立體選擇性控制。3）各基元反應條件的兼容性。
該反應以ynamide為底物，在金氧化還原催化條件下依次發(fā)生：1.炔烴水合→ 形成vinyl-gold 物種；2. 芳基重氮鹽加成 →生成 vinyl-gold(III) 中間體；3.金(III)還原消除 → 得到α-重氮酰胺產(chǎn)物。
圖2. 金催化構(gòu)建α,α-二取代氨基酸衍生物反應示意圖
關(guān)鍵優(yōu)化要點：
（1）發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)[L-Au]+ 體系容易發(fā)生副反應（質(zhì)子脫金），改用L-Au-Cl+重氮鹽氧化的路徑（path C）后，顯著提高產(chǎn)率（最高可達 91%）。（2）篩選了多種配體，發(fā)現(xiàn) PCy?AuCl + Li?CO? + H?O在 MeCN 中 45 ℃ 反應 6 h 為最佳條件。（3）嘗試過手性配體的不對稱催化，但收效甚微，因此采用手性助劑法（chiral auxiliary），選擇 Evans 氧唑烷酮作為助劑，實現(xiàn)了優(yōu)異的對映控制（d.r. > 20:1, 99% ee）。
圖3. 金催化配體與手性助劑篩選
研究結(jié)果
（1）底物范圍廣：多種芳基重氮鹽適用，包括鹵代、酮、酯、磺酰胺、氰基、硝基等官能團；炔烴部分兼容芳基、烷基、雜環(huán)及復雜天然產(chǎn)物片段；即使是內(nèi)部炔烴也能順利反應。
（2）立體選擇性優(yōu)異：手性助劑法普遍得到 >20:1 的非對映比和 99% 對映純度；對 α,α-二芳基氨基酸的構(gòu)建尤為有效，填補了該類化合物合成的空白。
（3）后續(xù)衍生化簡便：氧唑烷酮可方便替換為各種氨基化合物，得到多肽片段；重氮基可高效還原為肼或胺，并保持光學純度（99% ee），進一步與其他氨基酸偶聯(lián)得到多肽；成功實現(xiàn)三肽和其他多肽的高效合成。
圖4. 反應底物的適用性考察
圖5. 實驗和產(chǎn)物衍生化
該研究為α,α-二取代氨基酸的不對稱合成提供了一種高效、簡便且具有廣泛官能團耐受性的策略。其在多肽藥物開發(fā)、蛋白質(zhì)化學修飾及復雜天然產(chǎn)物衍生化等領(lǐng)域有潛在應用價值。未來，該策略有望擴展到其他類型的非天然氨基酸及生物活性分子構(gòu)建中，并推動金催化不對稱反應的進一步發(fā)展。
這是史曉東課題組在vinyl gold chemistry 的第五篇文章，整個研究已經(jīng)跨越了11年的時間。由于副反應protodeauration
