期刊名：Angewandte Chemie International Edition
DOI:10.1002/anie.202511646
手性γ-氨基醇是藥物活性分子中的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元，同時(shí)作為優(yōu)勢(shì)手性配體與輔助劑廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成（圖1a）。如何拓展其結(jié)構(gòu)多樣性始終是有機(jī)合成領(lǐng)域的核心挑戰(zhàn)，從藥物化學(xué)與合成化學(xué)的雙重視角來(lái)看，選擇性引入高張力且構(gòu)象受限的環(huán)系結(jié)構(gòu)尤其具有吸引力。其中，環(huán)丙烷憑借其固有環(huán)張力賦予的高構(gòu)象剛性與獨(dú)特電子效應(yīng)，成為極具價(jià)值的設(shè)計(jì)元素。事實(shí)上，環(huán)丙烷骨架已被證實(shí)能通過(guò)抵抗CYP450酶介導(dǎo)的氧化作用提升代謝穩(wěn)定性，并可通過(guò)疏水作用影響配體-受體相互作用，從而調(diào)控生物活性。盡管存在這些優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)有手性γ-氨基醇合成方法（如曼尼希反應(yīng)/還原、金屬烯胺醛醇縮合/還原、烯丙醇?xì)浒坊浠夤鸫?/span>C─H胺化等）在構(gòu)建小環(huán)嵌入變體方面仍鮮有探索（圖1b）。與之相應(yīng)，氨基醇骨架的環(huán)丙烷化修飾也尚未見(jiàn)報(bào)道。該研究發(fā)展了一種以易得環(huán)丙醇和亞胺為原料的曼尼希型反應(yīng)，為獲取傳統(tǒng)方法難以合成的環(huán)丙烷并γ-氨基醇提供了新途徑。該轉(zhuǎn)化通過(guò)利用烯醇化高烯醇鹽化學(xué)，實(shí)現(xiàn)了β-羥基環(huán)丙基負(fù)離子對(duì)亞胺的形式加成，且具有優(yōu)異的非對(duì)映選擇性。所得產(chǎn)物不僅具有獨(dú)特的三維結(jié)構(gòu)，更可通過(guò)環(huán)丙烷的選擇性開(kāi)環(huán)進(jìn)一步功能化：生成的高烯醇鹽與β-酮基自由基可作為關(guān)鍵中間體，用于構(gòu)建復(fù)雜氨基羰基衍生物。
環(huán)丙醇作為一類(lèi)獨(dú)特且易得的三碳合成子，近年來(lái)在有機(jī)合成領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注。其可通過(guò)高烯醇鹽（homoenolate）和β-酮基自由基等活性中間體發(fā)生開(kāi)環(huán)轉(zhuǎn)化。在能夠捕獲這些中間體的各類(lèi)反應(yīng)組分中，亞胺近期被證實(shí)可參與三種截然不同的反應(yīng)路徑：Zhang課題組成員率先證明了環(huán)丙醇與亞胺/亞胺鹽發(fā)生分子內(nèi)高曼尼希反應(yīng)（homo-Mannich）的可行性，成功構(gòu)建了含γ-氨基酮的稠合雙環(huán)骨架——該類(lèi)結(jié)構(gòu)廣泛存在于生物堿類(lèi)天然產(chǎn)物中（圖1c-1）；Meng課題小組開(kāi)發(fā)了鈷催化環(huán)丙醇與亞胺的高對(duì)映與非對(duì)映選擇性偶聯(lián)反應(yīng)，該過(guò)程推測(cè)涉及鈷高烯醇鹽的原位生成、經(jīng)β-氫消除/再插入形成烯醇鹽、最終完成曼尼希型加成，從而高效制得β-氨基酮類(lèi)化合物（圖1c-2）；Foubelo團(tuán)隊(duì)則利用烯醇化鋅高烯醇鹽作為γ-氧雜烯丙基金屬親核試劑的特性，實(shí)現(xiàn)了環(huán)丙醇對(duì)手性N-叔丁烷亞磺酰亞胺的立體選擇性羥基烯丙基化反應(yīng)（圖1c-3）——該轉(zhuǎn)化與該課題組此前報(bào)道的醛和環(huán)丙烯羥基烯丙基化反應(yīng)具有類(lèi)似機(jī)理。
作者開(kāi)發(fā)了一種鋅介導(dǎo)的環(huán)丙醇與亞胺通過(guò)烯醇化高烯醇鹽（enolized homoenolate）進(jìn)行的形式環(huán)丙基化反應(yīng)，該高烯醇鹽可等效視為β-羥基環(huán)丙基親核試劑（圖1c-4）。該轉(zhuǎn)化通過(guò)這種雙金屬物種作為β-鋅烯醇鹽（β-zincio enolate）對(duì)亞胺進(jìn)行曼尼希型加成，隨后所得α-官能化高烯醇鹽發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)。這一策略突破了先前報(bào)道的環(huán)丙醇-亞胺偶聯(lián)反應(yīng)范圍（圖1c-1-3），拓展了可獲得的化學(xué)空間。該反應(yīng)活性的關(guān)鍵不僅在于亞胺底物的選擇，還依賴(lài)于使用N-雜環(huán)卡賓（NHC）作為關(guān)鍵催化配體。大位阻NHC能夠特異性促進(jìn)N-磺酰亞胺的反應(yīng)，并以?xún)?yōu)異的非對(duì)映選擇性控制三個(gè)連續(xù)立體中心的構(gòu)建。此外，該轉(zhuǎn)化還可拓展至含三氟甲基的手性N-叔丁烷亞磺酰酮亞胺，從而提供結(jié)構(gòu)高度修飾的手性γ-氨基醇骨架。
該研究以1-苯基環(huán)丙醇（1a）與N-對(duì)甲苯磺酰亞胺（2a）的模型反應(yīng)為起點(diǎn)展開(kāi)條件篩選（表1；完整優(yōu)化數(shù)據(jù)見(jiàn)表S1-S3）。當(dāng)使用Et?Zn（1.5當(dāng)量）在室溫下處理反應(yīng)物時(shí)，無(wú)論是否添加聯(lián)吡啶（20 mol%），均未檢測(cè)到高烯醇鹽或烯醇化高烯醇鹽對(duì)亞胺的加成產(chǎn)物（條目1-2）。引入IMes?HCl（該催化劑在環(huán)丙烯的烯醇化高烯醇鹽羥基烯丙基化反應(yīng)中表現(xiàn)優(yōu)異）同樣無(wú)效（條目3）。值得欣喜的是，當(dāng)采用空間位阻更大的NHC配體IPr?HCl時(shí)，成功實(shí)現(xiàn)了目標(biāo)環(huán)丙基化反應(yīng)，以83%收率獲得環(huán)丙烷嵌入的氨基醇3aa，但非對(duì)映選擇性較差（dr=1.6:1；條目4）。將磺酰基上的對(duì)甲苯基替換為更位阻的均三甲苯基（Mes，2b）后，dr值提升至3.3:1，且收率保持78%（條目5）。理論上該反應(yīng)可能產(chǎn)生含三個(gè)連續(xù)手性中心的四種非對(duì)映異構(gòu)體，但實(shí)驗(yàn)中僅觀測(cè)到兩種。進(jìn)一步增大位阻使用2,4,6-三異丙苯基（Trip，2c）雖實(shí)現(xiàn)單一非對(duì)映體，但收率顯著降低至52%（條目6）。值得注意的是，在35℃下使用2b反應(yīng)時(shí)，能以良好收率專(zhuān)一性地生成單一非對(duì)映體3ab（條目7）。通過(guò)X射線晶體學(xué)分析，明確解析了3ab的分子結(jié)構(gòu)：環(huán)丙烷上羥基與氨基芐基呈順式構(gòu)型（手性中心1與2的相對(duì)構(gòu)型），而手性中心2與3呈反式曼尼希型排列。35℃下反應(yīng)專(zhuān)一生成單一非對(duì)映體的現(xiàn)象表明，烯醇化高烯醇鹽的曼尼希加成具有反式選擇性，而后續(xù)環(huán)化步驟可能涉及可逆的關(guān)環(huán)/開(kāi)環(huán)過(guò)程。
在條件優(yōu)化過(guò)程中，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)采用Foubelo課題組報(bào)道的N-亞磺酰亞胺羥基烯丙基化反應(yīng)條件（2當(dāng)量Et?Zn和1當(dāng)量Et?N）進(jìn)行1a與2b的反應(yīng)時(shí)，會(huì)專(zhuān)一性生成羥基烯丙基化產(chǎn)物β-氨基醇4ab（反應(yīng)式(1)）。該結(jié)果與本研究的環(huán)丙基化反應(yīng)形成鮮明對(duì)比，表明烯醇化高烯醇鹽的反應(yīng)選擇性（表現(xiàn)為烯醇鹽或烯丙基鋅物種）并非僅由反應(yīng)底物固有性質(zhì)決定，而可通過(guò)外部配體和反應(yīng)條件進(jìn)行有效調(diào)控。值得注意的是，該研究的環(huán)丙基化反應(yīng)條件（室溫至35℃）比羥基烯丙基化反應(yīng)（60℃）更為溫和，這可能歸因于NHC配體促進(jìn)烯醇化高烯醇鹽形成的獨(dú)特能力（參見(jiàn)表S5與Scheme S2）。
在獲得優(yōu)化條件（表1，條目7）后，作者系統(tǒng)考察了該曼尼希型環(huán)丙基化反應(yīng)的底物適用范圍（表2）。首先以2b為模板底物，對(duì)不同環(huán)丙醇進(jìn)行了評(píng)價(jià)。苯基環(huán)丙醇及其對(duì)位取代衍生物（包括鹵素、三氟甲基和甲基等）均能順利參與反應(yīng)，以良好收率（57-82%）和高非對(duì)映選擇性（dr=9.3:1至>20:1）得到目標(biāo)產(chǎn)物3ab-3eb。其中3ab的合成可放大至1 mmol規(guī)模（重結(jié)晶后收率57%）。間位和鄰位取代的環(huán)丙醇同樣適用，分別得到3fb和3gb，但后者非對(duì)映選擇性一般（dr=3.3:1）。此外，2-萘基和2-噻吩基取代的環(huán)丙醇能以單一非對(duì)映體形式生成3hb和3ib。1-苯乙基和1-環(huán)己基環(huán)丙醇也成功參與反應(yīng)，分別產(chǎn)生氨基醇3jb（dr=3.5:1）和3kb（dr>20:1）。值得注意的是，雙環(huán)環(huán)丙醇1,1a,2,3-四氫-7bH-環(huán)丙烷[a]萘-7-醇的反應(yīng)表現(xiàn)出完全不同的化學(xué)選擇性，專(zhuān)一性地生成羥基烯丙基化產(chǎn)物4lb（收率91%，無(wú)立體選擇性），這可能是由于烯醇化高烯醇鹽α碳位空間位阻過(guò)大所致。
在確定環(huán)丙醇底物適用范圍后，作者進(jìn)一步以1a為模型底物考察了N-磺酰亞胺的普適性（表3）。實(shí)驗(yàn)表明，由電子效應(yīng)和空間位阻各異的芳香醛及雜芳醛衍生的N-磺酰亞胺均能順利參與反應(yīng)，以中等至良好收率（52-78%）和專(zhuān)一非對(duì)映選擇性生成目標(biāo)產(chǎn)物3ad-3al。唯一例外是對(duì)位三氟甲基苯基取代的亞胺（3af），其dr值降至3.4:1。值得注意的是，肉桂醛衍生的烯基亞胺2m也能順利轉(zhuǎn)化，但產(chǎn)物3am的非對(duì)映選擇性較差（dr=2.1:1）。特別有趣的是，環(huán)己烷甲醛與新戊醛衍生的亞胺均表現(xiàn)出高反應(yīng)活性，分別生成3an與3ao，但前者以1:1的非對(duì)映混合體形式獲得，而后者卻能以單一非對(duì)映體形式存在。
在成功實(shí)現(xiàn)環(huán)丙醇與N-磺酰亞胺的非對(duì)映選擇性β-加成后，作者嘗試將該反應(yīng)體系拓展至手性γ-氨基醇骨架的構(gòu)建。通過(guò)兩種策略：(1)使用手性N-亞磺酰亞胺替代N-磺酰亞胺；(2)采用手性NHC配體代替IPr?HCl，但均未獲成功。前者主要生成羥基烯丙基化產(chǎn)物，后者則未觀察到明顯不對(duì)稱(chēng)誘導(dǎo)效應(yīng)。突破性進(jìn)展出現(xiàn)在使用N-叔丁烷亞磺?；谆獊啺纷鳛榉磻?yīng)底物時(shí)——該亞胺可由手性半縮醛胺5原位生成，能高效參與非對(duì)映選擇性環(huán)丙基化反應(yīng)（表3）。具體而言，將環(huán)丙醇1a與α,α,α-三氟苯乙酮衍生的半縮醛胺5a在過(guò)量Et?Zn（3當(dāng)量）和IPr?HCl（20 mol%）作用下反應(yīng)，以63%收率和7.3:1 dr值獲得γ-氨基醇衍生物6a。值得注意的是，八種可能的非對(duì)映異構(gòu)體中僅檢測(cè)到兩種。除1a外，多種1-芳基環(huán)丙醇均可順利參與反應(yīng)，所得產(chǎn)物6b-6g的收率中等至良好，其非對(duì)映選擇性受芳環(huán)電子效應(yīng)與位阻顯著影響：富電子且位阻小的芳基（如6b和6e）表現(xiàn)出高選擇性，而缺電子或位阻大的芳基（如6c和6f）則選擇性降低。此外，1-苯乙基與1-環(huán)己基環(huán)丙醇也能高效轉(zhuǎn)化，分別以高收率和高非對(duì)映選擇性生成6h和6i。通過(guò)X射線晶體學(xué)分析確定了6h三個(gè)連續(xù)手性中心的相對(duì)構(gòu)型。當(dāng)以1-苯乙基環(huán)丙醇為環(huán)丙基供體時(shí)，多種含對(duì)/間位取代芳基的半縮醛胺均能以良好收率和優(yōu)異非對(duì)映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物6j-6n。
該研究的形式環(huán)丙基化反應(yīng)可能通過(guò)以下機(jī)制進(jìn)行（圖2a）：首先，烯醇化高烯醇鹽發(fā)生曼尼希加成，隨后生成的α-官能化高烯醇鹽進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，這兩步均為立體構(gòu)型決定步驟。其中曼尼希加成步驟以動(dòng)力學(xué)控制方式不可逆地確立手性中心2與3的相對(duì)構(gòu)型（反式或順式）；而環(huán)化步驟則通過(guò)可逆平衡過(guò)程決定環(huán)丙烷上羥基與氨基烷基的相對(duì)取向（順式或反式），這源于鋅環(huán)丙醇鹽的可逆開(kāi)環(huán)特性。在熱力學(xué)控制條件下，后者會(huì)促使反應(yīng)趨向生成順式非對(duì)映異構(gòu)體，這可能是由于空間位阻效應(yīng)以及鋅醇鹽與鋅酰胺單元之間的橋連相互作用共同導(dǎo)致。
上述機(jī)理假設(shè)得到了前期實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象和對(duì)照實(shí)驗(yàn)的佐證。首先，模型反應(yīng)（1a與2b）在室溫下僅表現(xiàn)出中等非對(duì)映選擇性（表1，條目5），而當(dāng)溫度升至35℃時(shí)則專(zhuān)一性地生成單一非對(duì)映體3ab。該現(xiàn)象證實(shí)了曼尼希步驟具有專(zhuān)一反式選擇性，且環(huán)化步驟通過(guò)熱力學(xué)平衡趨向于生成反-順式產(chǎn)物（anti-cis）。使用與IPr體積相當(dāng)?shù)钠渌麼HC配體時(shí)也觀察到類(lèi)似的熱力學(xué)趨同現(xiàn)象。值得注意的是，NHC類(lèi)型的選擇顯著影響反應(yīng)收率與初始非對(duì)映選擇性，二者呈現(xiàn)適度相關(guān)性——這表明雖然NHC對(duì)曼尼希步驟的立體選擇性影響有限，但會(huì)強(qiáng)烈調(diào)控鋅環(huán)丙醇鹽與高烯醇鹽之間的平衡速率。其次，將優(yōu)化條件下以中等選擇性獲得的3gb主/次非對(duì)映異構(gòu)體（表2）暴露于催化量Et?Zn時(shí)，會(huì)通過(guò)開(kāi)環(huán)反應(yīng)生成不同的曼尼希產(chǎn)物（圖2b）。該結(jié)果證明3gb的次要異構(gòu)體并非反-反式（anti-trans）構(gòu)型，而是順-順式（syn-cis）構(gòu)型。在其他中等選擇性的反應(yīng)案例中也觀察到相同規(guī)律。
基于上述機(jī)理框架，作者提出了解釋N-磺酰亞胺與N-亞磺酰酮亞胺反應(yīng)中非對(duì)映選擇性的過(guò)渡態(tài)模型（圖2c）。對(duì)于N-磺酰亞胺2的反應(yīng)：鑒于均三甲苯磺?；拇笪蛔栊?yīng)，亞胺與烯醇化高烯醇鹽預(yù)計(jì)通過(guò)開(kāi)鏈線性過(guò)渡態(tài)（而非環(huán)狀過(guò)渡態(tài)）進(jìn)行反應(yīng)。在兩種可能的線性過(guò)渡態(tài)中，生成反式產(chǎn)物（anti-product）的路徑更有利，這主要源于磺?；c烯醇化高烯醇鹽之間的空間排斥作用降低。而對(duì)于由5原位生成的N-亞磺酰酮亞胺：其高非對(duì)映選擇性可通過(guò)六元椅式過(guò)渡態(tài)得到合理解釋——在該模型中，亞磺?；c鋅配位，烯醇化高烯醇鹽從亞胺Re面進(jìn)攻，同時(shí)C=N鍵采取E構(gòu)型。這種剛性過(guò)渡態(tài)結(jié)構(gòu)不僅有效規(guī)避了1,3-雙直立鍵相互作用，還通過(guò)鋅中心的雙齒配位模式（同時(shí)結(jié)合烯醇氧和亞磺酰氧）穩(wěn)定了反應(yīng)中間體。
此研究獲得的形式環(huán)丙基化產(chǎn)物不僅具有結(jié)構(gòu)獨(dú)特、立體構(gòu)型明確的γ-氨基醇骨架，還能通過(guò)高烯醇鹽或β-酮基自由基中間體引發(fā)的環(huán)丙醇開(kāi)環(huán)轉(zhuǎn)化，成為氨基羰基結(jié)構(gòu)單元的多功能前體。為驗(yàn)證這一特性，作者以對(duì)映純產(chǎn)物6h為模板進(jìn)行了一系列轉(zhuǎn)化（圖3a）：(1)在MeOH/HCl條件下脫除亞磺酰基，以94%收率獲得環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)保持的手性游離γ-氨基醇7；(2)于THF中60℃下經(jīng)Et?Zn（20 mol%）催化，通過(guò)鋅高烯醇鹽形成及β-質(zhì)子化過(guò)程實(shí)現(xiàn)開(kāi)環(huán)，生成難以通過(guò)傳統(tǒng)曼尼希反應(yīng)獲得的β-氨基酮8（因苯乙基乙酮與5a的區(qū)域和立體選擇性烯醇化存在挑戰(zhàn)）；(3)與偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）經(jīng)銅高烯醇鹽作用，以99%收率得到β,β'-二氨基官能化酮9；(4)在藍(lán)光LED照射下，通過(guò)Ir(III)光氧化還原催化劑/磷酸堿/二苯二硫醚體系，以49%收率單一非對(duì)映體形式獲得異噻唑烷S-氧化物10——該反應(yīng)推測(cè)涉及質(zhì)子耦合電子轉(zhuǎn)移介導(dǎo)的β-酮基自由基生成及其與亞磺酰基的分子內(nèi)SH2反應(yīng)。值得注意的是，盡管經(jīng)歷自由基路徑，該過(guò)程仍選擇性斷裂取代較少的環(huán)丙烷C─C鍵。此外，以外消旋產(chǎn)物3ab為底物時(shí)，可分別通過(guò)Et?Zn催化高烯醇鹽路徑和有機(jī)光氧化還原催化β-酮自由基路徑，選擇性制備β-氨基酮11與γ-氨基酮12（圖3b）。
該研究成功開(kāi)發(fā)了一種鋅介導(dǎo)的環(huán)丙醇與亞胺通過(guò)烯醇化高烯醇鹽進(jìn)行的[形式環(huán)丙基化反應(yīng)]，實(shí)現(xiàn)了含三個(gè)連續(xù)手性中心的環(huán)丙烷并γ-氨基醇的立體選擇性構(gòu)建。該反應(yīng)通過(guò)烯醇化高烯醇鹽對(duì)亞胺的[曼尼希型加成]及后續(xù)[環(huán)丙烷重構(gòu)]兩步過(guò)程完成，不僅適用于N-磺酰亞胺體系，還能高效轉(zhuǎn)化帶有手性輔助基的N-亞磺酰三氟甲基酮亞胺。所得γ-氨基醇作為傳統(tǒng)方法難以制備的結(jié)構(gòu)單元，可通過(guò)高烯醇鹽或β-酮自由基中間體進(jìn)一步衍生為β/γ-氨基官能化酮類(lèi)化合物。其中，NHC催化配體對(duì)反應(yīng)成功至關(guān)重要——既能促進(jìn)烯醇化高烯醇鹽的生成，又可調(diào)控其反應(yīng)選擇性（具體作用機(jī)制尚待闡明）?；诖?，作者進(jìn)一步探索配體調(diào)控的高烯醇鹽轉(zhuǎn)化體系，致力于拓展以環(huán)丙烷和羰基骨架為核心的化學(xué)空間。
