期刊：ACS Catalysis
DOI：10.1021/acscatal.5c04547
過渡金屬催化的不對稱交叉親電偶聯(lián)反應已成為立體選擇性構建C-C鍵的重要合成策略。本文報道了一種鐵催化、手性NPN配體介導的α-亞胺酯與非活化烷基鹵化物的對映選擇性交叉親電烷基化反應。該方法能以高產率（最高93%）和高對映選擇性（最高97:3 er）合成α-四取代氨基酸酯，適用于包括伯、仲、叔烷基碘化物在內的多種底物，并展現(xiàn)出廣泛的官能團兼容性。該體系還可拓展至以芐基氯為親電試劑的不對稱芐基化反應，生成帶有季碳立體中心的手性苯丙氨酸衍生物（最高97.5:2.5 er），其中包含多種生物活性分子骨架。機理研究表明，反應通過烷基自由基中間體和低價鐵催化循環(huán)進行，并涉及單電子轉移（SET）機制。
過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應徹底變革了有機合成領域，尤其是在C-C鍵構建方面，其重要性已獲得諾貝爾化學獎的認可。過去十年中，交叉親電偶聯(lián)化學取得顯著進展，通過地球豐產的過渡金屬催化兩種不同有機親電試劑的反應，避免了預官能化碳親核試劑的使用，同時保持了溫和條件下的廣泛官能團兼容性。Reisman課題組在此領域取得里程碑式突破，率先實現(xiàn)了鎳催化芐基鹵化物與酰氯的還原偶聯(lián)。隨后的研究聚焦于多種豐產金屬的應用，其中鐵因其可持續(xù)性和生態(tài)友好性成為最具潛力的候選者（Scheme 1a）。盡管前景廣闊，鐵催化的還原交叉偶聯(lián)反應在不對稱轉化方面仍待探索。
von Wangelin課題組首次報道了以FeCl?為催化劑、Mg為還原劑、TMEDA為添加劑的芳基鹵化物與烷基鹵化物的交叉偶聯(lián)（Scheme 1b）。Feng團隊開發(fā)了(Bpin)?強還原體系，可活化惰性C–O和C–Cl鍵。此外，鐵催化烯烴與有機親電試劑的還原偶聯(lián)反應具有重要合成價值，其中硅烷通過生成鐵氫中間體參與反應。近期，Shenvi與Baran團隊合作報道了鐵卟啉催化的羧酸氧化還原活性酯與烯烴的脫羧交叉偶聯(lián)，用于構建空間位阻季碳立體中心（Scheme 1c）。同期，Nagib團隊展示了鐵催化烯烴與醛的環(huán)丙烷化反應，其中低價鐵催化劑與原位生成的有機鋅中間體反應生成鐵卡賓物種（Scheme 1d）。盡管取得這些進展，鐵催化的不對稱還原轉化仍面臨巨大挑戰(zhàn)。雖然鐵催化自由基不對稱方法在手性分子合成中已有顯著進展，但通過手性鐵催化直接構建四取代立體中心的研究仍十分有限?；?/span>作者在不飽和碳-碳鍵和碳-雜原子鍵不對稱還原加成中的持續(xù)研究，本文報道了一種三齒雙(噁唑啉)膦（NPN）配體促進的鐵催化α-亞胺酯與非活化烷基鹵化物的對映選擇性還原烷基化反應。與以往基于配體-金屬電荷轉移（LMCT）策略的鐵催化脫羧加成反應（僅得到外消旋產物）不同，本方法能以高對映選擇性合成手性α-四取代氨基酸酯。此外，該策略還可拓展至芐基氯參與的不對稱芐基化反應，為手性苯丙氨酸衍生物的合成提供了新途徑。該研究確立了手性鐵催化作為現(xiàn)有鈷基體系的重要補充策略，可用于不飽和碳-雜原子鍵的不對稱還原加成反應，同時揭示了鐵在可持續(xù)立體選擇性合成中尚未開發(fā)的潛力。
以酮亞胺（1a）與1-碘庚烷（2a）為模型底物，作者首先評估了鐵催化不對稱還原烷基化反應的可行性（Table 1）。使用10 mol% FeBr?和12 mol% L1為催化劑、2.0當量Mn為還原劑時，產物3a的產率為60%，對映選擇性為68.5:31.5 er（entry 1）。將Mn替換為In未能得到目標產物（entry 2），而使用Zn可將對映選擇性提升至79.5:20.5 er（entry 3）。通過調整NPN配體上噁唑啉環(huán)的取代基（如異丙基L2、異丁基L3、芐基L4和苯基L5），產率和對映選擇性均得到不同程度提升（entries 4–7）。其中，異丁基取代的L3表現(xiàn)最佳，產物3a的對映選擇性達86:14 er（entry 5）。進一步篩選鐵鹽發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)eCl?為最優(yōu)催化劑，可獲得92.5:7.5 er和85%產率（entries 8–10）。質子添加劑研究表明，iPrOH可將對映選擇性提升至97:3 er，而酸性更強的六氟異丙醇（HFIP）或苯甲酸則導致產率和對映選擇性都降低（entries 11–13）。將溶劑THF替換為MeCN顯著降低產率（entry 14）。最終，通過增加2a的投料量，產物3a的分離產率達76%，對映選擇性為96:4 er（entry 15）。值得注意的是，非活化烷基溴化物和氯化物在NaI添加劑存在下也可參與反應，分別以72%產率（95:5 er）和40%產率（90:10 er）生成3a（entries 16–17）。
在獲得最優(yōu)反應條件后，作者著手探究鐵催化不對稱還原加成反應的底物適用范圍（Scheme 2）。首先考察了非活化烷基鹵化物的兼容性。多種簡單伯烷基碘化物均能順利參與反應，以56–76%的收率及最高96.5:3.5的對映體比例得到相應產物（3a–3g）。官能團耐受性研究表明：烯烴（3h, 3i）、溴代烷（3j）、氯代烷（3k）、三氟甲基（3l）、醚類（3m, 3n）、縮醛（3o）以及氨基（3p）等基團均可良好兼容，以中等至優(yōu)良的收率和立體選擇性生成目標產物。值得注意的是，該策略同樣適用于仲烷基親電試劑（包括多種無環(huán)和環(huán)狀結構片段，3q–3s），能以良好收率和對映選擇性實現(xiàn)轉化?？臻g位阻較大的叔烷基碘化物也可參與反應，盡管產物3t的對映選擇性有所降低（Scheme 2）。隨后，作者系統(tǒng)研究了α-亞胺酯底物的適用范圍。如Scheme 2所示，芳環(huán)間位或對位的給電子/吸電子取代基對反應效率影響甚微，能以良好收率和對映選擇性獲得產物3u–3ac。值得關注的是，芳基溴（3w, 3ac）、氟（3ab）、醚（3v, 3z）、硫醚（3aa）等官能團均能穩(wěn)定存在。此外，亞胺羰基碳上的取代基不僅限于苯基，噻吩等雜環(huán)基團也可成功引入，以93%收率和良好對映選擇性得到3ad。遺憾的是，該體系不適用于脫氫甘氨酸衍生物及簡單亞胺類底物。
對映選擇性芐基化反應在有機合成中具有至關重要的意義，其影響遍及醫(yī)藥、農用化學品及材料科學等諸多領域。針對手性C-C鍵構建的不對稱芐基交叉偶聯(lián)反應已取得重大進展，而作為基礎反應模式的C=N鍵對映選擇性加成反應仍待深入探索?；诖吮尘埃?/span>
