期刊：ACS Catalysis
DOI：10.1021/acscatal.5c04547
過(guò)渡金屬催化的不對(duì)稱(chēng)交叉親電偶聯(lián)反應(yīng)已成為立體選擇性構(gòu)建C-C鍵的重要合成策略。本文報(bào)道了一種鐵催化、手性NPN配體介導(dǎo)的α-亞胺酯與非活化烷基鹵化物的對(duì)映選擇性交叉親電烷基化反應(yīng)。該方法能以高產(chǎn)率（最高93%）和高對(duì)映選擇性（最高97:3 er）合成α-四取代氨基酸酯，適用于包括伯、仲、叔烷基碘化物在內(nèi)的多種底物，并展現(xiàn)出廣泛的官能團(tuán)兼容性。該體系還可拓展至以芐基氯為親電試劑的不對(duì)稱(chēng)芐基化反應(yīng)，生成帶有季碳立體中心的手性苯丙氨酸衍生物（最高97.5:2.5 er），其中包含多種生物活性分子骨架。機(jī)理研究表明，反應(yīng)通過(guò)烷基自由基中間體和低價(jià)鐵催化循環(huán)進(jìn)行，并涉及單電子轉(zhuǎn)移（SET）機(jī)制。
過(guò)渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)徹底變革了有機(jī)合成領(lǐng)域，尤其是在C-C鍵構(gòu)建方面，其重要性已獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的認(rèn)可。過(guò)去十年中，交叉親電偶聯(lián)化學(xué)取得顯著進(jìn)展，通過(guò)地球豐產(chǎn)的過(guò)渡金屬催化兩種不同有機(jī)親電試劑的反應(yīng)，避免了預(yù)官能化碳親核試劑的使用，同時(shí)保持了溫和條件下的廣泛官能團(tuán)兼容性。Reisman課題組在此領(lǐng)域取得里程碑式突破，率先實(shí)現(xiàn)了鎳催化芐基鹵化物與酰氯的還原偶聯(lián)。隨后的研究聚焦于多種豐產(chǎn)金屬的應(yīng)用，其中鐵因其可持續(xù)性和生態(tài)友好性成為最具潛力的候選者（Scheme 1a）。盡管前景廣闊，鐵催化的還原交叉偶聯(lián)反應(yīng)在不對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)化方面仍待探索。
von Wangelin課題組首次報(bào)道了以FeCl?為催化劑、Mg為還原劑、TMEDA為添加劑的芳基鹵化物與烷基鹵化物的交叉偶聯(lián)（Scheme 1b）。Feng團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了(Bpin)?強(qiáng)還原體系，可活化惰性C–O和C–Cl鍵。此外，鐵催化烯烴與有機(jī)親電試劑的還原偶聯(lián)反應(yīng)具有重要合成價(jià)值，其中硅烷通過(guò)生成鐵氫中間體參與反應(yīng)。近期，Shenvi與Baran團(tuán)隊(duì)合作報(bào)道了鐵卟啉催化的羧酸氧化還原活性酯與烯烴的脫羧交叉偶聯(lián)，用于構(gòu)建空間位阻季碳立體中心（Scheme 1c）。同期，Nagib團(tuán)隊(duì)展示了鐵催化烯烴與醛的環(huán)丙烷化反應(yīng)，其中低價(jià)鐵催化劑與原位生成的有機(jī)鋅中間體反應(yīng)生成鐵卡賓物種（Scheme 1d）。盡管取得這些進(jìn)展，鐵催化的不對(duì)稱(chēng)還原轉(zhuǎn)化仍面臨巨大挑戰(zhàn)。雖然鐵催化自由基不對(duì)稱(chēng)方法在手性分子合成中已有顯著進(jìn)展，但通過(guò)手性鐵催化直接構(gòu)建四取代立體中心的研究仍十分有限?；?/span>作者在不飽和碳-碳鍵和碳-雜原子鍵不對(duì)稱(chēng)還原加成中的持續(xù)研究，本文報(bào)道了一種三齒雙(噁唑啉)膦（NPN）配體促進(jìn)的鐵催化α-亞胺酯與非活化烷基鹵化物的對(duì)映選擇性還原烷基化反應(yīng)。與以往基于配體-金屬電荷轉(zhuǎn)移（LMCT）策略的鐵催化脫羧加成反應(yīng)（僅得到外消旋產(chǎn)物）不同，本方法能以高對(duì)映選擇性合成手性α-四取代氨基酸酯。此外，該策略還可拓展至芐基氯參與的不對(duì)稱(chēng)芐基化反應(yīng)，為手性苯丙氨酸衍生物的合成提供了新途徑。該研究確立了手性鐵催化作為現(xiàn)有鈷基體系的重要補(bǔ)充策略，可用于不飽和碳-雜原子鍵的不對(duì)稱(chēng)還原加成反應(yīng)，同時(shí)揭示了鐵在可持續(xù)立體選擇性合成中尚未開(kāi)發(fā)的潛力。
以酮亞胺（1a）與1-碘庚烷（2a）為模型底物，作者首先評(píng)估了鐵催化不對(duì)稱(chēng)還原烷基化反應(yīng)的可行性（Table 1）。使用10 mol% FeBr?和12 mol% L1為催化劑、2.0當(dāng)量Mn為還原劑時(shí)，產(chǎn)物3a的產(chǎn)率為60%，對(duì)映選擇性為68.5:31.5 er（entry 1）。將Mn替換為In未能得到目標(biāo)產(chǎn)物（entry 2），而使用Zn可將對(duì)映選擇性提升至79.5:20.5 er（entry 3）。通過(guò)調(diào)整NPN配體上噁唑啉環(huán)的取代基（如異丙基L2、異丁基L3、芐基L4和苯基L5），產(chǎn)率和對(duì)映選擇性均得到不同程度提升（entries 4–7）。其中，異丁基取代的L3表現(xiàn)最佳，產(chǎn)物3a的對(duì)映選擇性達(dá)86:14 er（entry 5）。進(jìn)一步篩選鐵鹽發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)eCl?為最優(yōu)催化劑，可獲得92.5:7.5 er和85%產(chǎn)率（entries 8–10）。質(zhì)子添加劑研究表明，iPrOH可將對(duì)映選擇性提升至97:3 er，而酸性更強(qiáng)的六氟異丙醇（HFIP）或苯甲酸則導(dǎo)致產(chǎn)率和對(duì)映選擇性都降低（entries 11–13）。將溶劑THF替換為MeCN顯著降低產(chǎn)率（entry 14）。最終，通過(guò)增加2a的投料量，產(chǎn)物3a的分離產(chǎn)率達(dá)76%，對(duì)映選擇性為96:4 er（entry 15）。值得注意的是，非活化烷基溴化物和氯化物在NaI添加劑存在下也可參與反應(yīng)，分別以72%產(chǎn)率（95:5 er）和40%產(chǎn)率（90:10 er）生成3a（entries 16–17）。
在獲得最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者著手探究鐵催化不對(duì)稱(chēng)還原加成反應(yīng)的底物適用范圍（Scheme 2）。首先考察了非活化烷基鹵化物的兼容性。多種簡(jiǎn)單伯烷基碘化物均能順利參與反應(yīng)，以56–76%的收率及最高96.5:3.5的對(duì)映體比例得到相應(yīng)產(chǎn)物（3a–3g）。官能團(tuán)耐受性研究表明：烯烴（3h, 3i）、溴代烷（3j）、氯代烷（3k）、三氟甲基（3l）、醚類(lèi)（3m, 3n）、縮醛（3o）以及氨基（3p）等基團(tuán)均可良好兼容，以中等至優(yōu)良的收率和立體選擇性生成目標(biāo)產(chǎn)物。值得注意的是，該策略同樣適用于仲烷基親電試劑（包括多種無(wú)環(huán)和環(huán)狀結(jié)構(gòu)片段，3q–3s），能以良好收率和對(duì)映選擇性實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化。空間位阻較大的叔烷基碘化物也可參與反應(yīng)，盡管產(chǎn)物3t的對(duì)映選擇性有所降低（Scheme 2）。隨后，作者系統(tǒng)研究了α-亞胺酯底物的適用范圍。如Scheme 2所示，芳環(huán)間位或?qū)ξ坏?/span>給電子/吸電子取代基對(duì)反應(yīng)效率影響甚微，能以良好收率和對(duì)映選擇性獲得產(chǎn)物3u–3ac。值得關(guān)注的是，芳基溴（3w, 3ac）、氟（3ab）、醚（3v, 3z）、硫醚（3aa）等官能團(tuán)均能穩(wěn)定存在。此外，亞胺羰基碳上的取代基不僅限于苯基，噻吩等雜環(huán)基團(tuán)也可成功引入，以93%收率和良好對(duì)映選擇性得到3ad。遺憾的是，該體系不適用于脫氫甘氨酸衍生物及簡(jiǎn)單亞胺類(lèi)底物。
對(duì)映選擇性芐基化反應(yīng)在有機(jī)合成中具有至關(guān)重要的意義，其影響遍及醫(yī)藥、農(nóng)用化學(xué)品及材料科學(xué)等諸多領(lǐng)域。針對(duì)手性C-C鍵構(gòu)建的不對(duì)稱(chēng)芐基交叉偶聯(lián)反應(yīng)已取得重大進(jìn)展，而作為基礎(chǔ)反應(yīng)模式的C=N鍵對(duì)映選擇性加成反應(yīng)仍待深入探索?；诖吮尘?，
