第一作者：Jun Zhang
通訊作者：Weigang Zhang & Bingnan Du
通訊單位：南京師范大學
論文DOI：10.1021/acscatal.5c03720
本研究報道了一種利用機械化學條件下鎳催化和BaTiO3壓電效應實現(xiàn)芳基氯化物高效脫氯氘化的新策略。該方法展現(xiàn)出優(yōu)異的官能團兼容性和對藥物分子骨架的后期選擇性同位素標記能力，并可實現(xiàn)克級規(guī)模反應。機理研究表明，BaTiO3通過機械誘導極化產(chǎn)生局部電場，促進Ni催化循環(huán)和Ar?Zn?X中間體的生成，從而提升催化效率。
正如諾貝爾獎得主 James Black 所言：“發(fā)現(xiàn)新藥的最有成效的基礎就是從舊藥開始”。近年來，將氘引入現(xiàn)有藥物分子已成為新藥研發(fā)的重要策略之一。氘代藥物作為創(chuàng)新藥物開發(fā)的前沿方向，利用動力學同位素效應能夠有效調(diào)控藥物的代謝穩(wěn)定性與藥效學特性，從而延長半衰期、減少給藥劑量并保持療效與安全性。芳基氯化物因其豐富的可得性和結(jié)構(gòu)多樣性，廣泛存在于藥物、材料和精細化工分子中，是極具價值的合成砌塊。在藥物骨架中非藥效性的C–Cl位點引入氘，已成為后期分子修飾的高效策略。然而，C–Cl鍵的鍵解離能高達約84 kcal·mol-1，顯著高于C–Br和C–I，使其在后期功能化尤其是同位素標記中面臨巨大挑戰(zhàn)。鑒于活化強C–Cl鍵的內(nèi)在困難，開發(fā)一種高效、溫和、綠色且可擴展的脫氯–氘化方法，不僅能夠為藥物分子的后期同位素標記提供新平臺，還能推動同位素化學在藥物研發(fā)、代謝機制研究及材料標記等領域的應用。
1.創(chuàng)新反應體系：結(jié)合機械化學與壓電材料促進Ni催化，實現(xiàn)強C–Cl鍵的高效活化與氘化。
2.藥物分子后期修飾：成功應用于多種臨床相關藥物的選擇性氘代，展示藥物化學中的廣泛潛力。
3.可擴展性優(yōu)異：在克級規(guī)模下仍保持高產(chǎn)率與高氘代率，具有工業(yè)應用前景。
4.機理見解：揭示BaTiO3機械誘導極化所產(chǎn)生的瞬態(tài)電場可加速Ni催化循環(huán)和芳基鋅物種的生成，為壓電材料在有機合成中的應用提供新思路。
5.綠色可持續(xù)：在極小溶劑條件下操作，符合可持續(xù)化學的發(fā)展方向。
圖1. 芳基氯化物脫鹵氘代研究背景。圖片來源：ACS Catalysis
研究人員首先選擇4-氯聯(lián)苯1a和D2O作為模板底物對一系列反應條件進行了探究。條件優(yōu)化表明，Ni(MeBPy)Br2作為催化劑、BaTiO3作為壓電材料、D2O為氘源，Zn粉作為還原體系及THF溶劑，室溫下研磨1小時可獲得93%的GC收率和99%的氘代率獲得氘化產(chǎn)物2a。
表1. 反應條件的優(yōu)化。圖片來源：ACS Catalysis
研究人員在極短的時間1 min進行了芳基碘化物和芳基溴化物1b的脫鹵氘化，以95%，80%的產(chǎn)率得到所需產(chǎn)物2a，而部分吸電子的芳基氯化物1g，1h，1k也可以在較短的反應時間10 min獲得較高的產(chǎn)率（圖2a）。接著，作者將條件轉(zhuǎn)移到溶劑體系（圖2b），比較了倆者反應性的差異，在溶劑體系的條件下，反應產(chǎn)物2a隨著溫度升高，產(chǎn)率由trace到5%，只有少量提升，表明了機械力為其中的必要作用因素，控制性實驗也證明了這一點，壓電材料和研磨的頻率都對反應有著較大的影響性(圖2c)，隨著頻率的提升，BaTiO3的極化程度就越大，通過球磨施加機械力誘導BaTiO3壓電電位就越大，從而加快反應速率。
圖2. (a) 極短反應時間; (b) 與溶劑系統(tǒng)方案比較; (c) 控制性實驗。圖片來源：ACS Catalysis
隨后，作者對底物適用性進行了探索（圖3）。該機械化學體系表現(xiàn)出優(yōu)異的官能團耐受性，可兼容酮、酯、羥基等敏感基團。一系列苯基氯代物（2a–2d）氯代物均以92–98%收率、95–99% D-inc 得到目標產(chǎn)物。吸電子取代底物（2g–2n）具有好的反應性，20 min內(nèi)即可高效轉(zhuǎn)化。值得注意的是，含有活性氫原子的底物（2p–2s）與反應條件也能夠相容，且活性氫原子沒有進行H/D交換。此外，該方法適用于多種雜芳基氯化物（2s–
