盡管過(guò)渡金屬催化的不對(duì)稱芐基取代反應(yīng)具有顯著的合成價(jià)值，但與Tsuji-Trost反應(yīng)相比，這一領(lǐng)域的研究仍然不足，主要是由于脫芳構(gòu)化固有的挑戰(zhàn)所致。當(dāng)在芐基位置構(gòu)建一個(gè)立體中心時(shí)，這個(gè)反應(yīng)會(huì)變得更加具有挑戰(zhàn)性。
2025年7月1日，上海交通大學(xué)霍小紅和張萬(wàn)斌在國(guó)際知名期刊nature communications 發(fā)表題為《Stereodivergent synthesis of benzylic alcohol derivatives enabled by Pd/Cu co-catalyzed asymmetric benzylic substitution reaction》的研究論文，Chongyu Han為論文第一作者，霍小紅、張萬(wàn)斌為論文共同通訊作者。
在本文中，作者報(bào)道了Pd/Cu共催化的對(duì)映體和差向異構(gòu)體分開(kāi)的芐基二羧酸酯的芐基化反應(yīng)，該方法被成功應(yīng)用于在芐基位置和親核部分同時(shí)構(gòu)建兩個(gè)立體中心。
各種帶有相鄰立體中心的芐醇衍生物可以非常容易的以高產(chǎn)率（通常>20:1的差向異構(gòu)體選擇性）和>99%的純度合成。
并且，最值得關(guān)注的是，該實(shí)驗(yàn)方法僅通過(guò)改變配體構(gòu)型的組合，便使得立體選擇性合成芐醇衍生物。
此外，密度泛函理論（DFT）計(jì)算揭示了反應(yīng)的立體化學(xué)結(jié)果是由對(duì)關(guān)鍵η3-氧代芐基-Pd中間體的親核攻擊所控制的。
圖1：鈀/銅雙催化不對(duì)稱芐位取代反應(yīng)：以雙羧酸酯為底物實(shí)現(xiàn)芐醇衍生物的立體發(fā)散性合成。A. 過(guò)渡金屬催化的烯丙位和芐位取代反應(yīng)，其中LG為離去基團(tuán)。B. 芐位親電試劑的發(fā)展。C. 不對(duì)稱芐位取代反應(yīng)用于芐醇衍生物的立體發(fā)散性合成。
圖2：四種立體異構(gòu)體3aa的立體發(fā)散性合成。
圖3：芐位雙乙酸酯和亞胺酯底物的適用范圍研究。底物1（0.15 mmol）、底物2（0.10 mmol）、(S)-Pd-7（5.0 mol%）、[Cu(CH3CN)4]PF?（5.0 mol%）、(S,Sp)-FerroPhox（5.5 mol%）、甲醇鋰（1.0當(dāng)量）、磷酸鉀（1.0當(dāng)量）以及4 ?分子篩（60 mg）在四氫呋喃（1.0 mL）中，于50°C下反應(yīng)24小時(shí)。對(duì)映體比率（Dr）通過(guò)1H核磁共振（1H NMR）分析確定；對(duì)映體過(guò)量（Ee）通過(guò)高效液相色譜（HPLC）測(cè)定。所有產(chǎn)物的分離收率均基于起始物料（底物2）計(jì)算。
圖4：立體發(fā)散性合成。底物1（0.15 mmol）、底物2（0.10 mmol）、[Cu(CH3CN)4]PF6（5.0 mol%）、(S,Sp)-FerroPhox（5.5 mol%）、(R)-Pd-7（5.0 mol%）、甲醇鋰（1.0當(dāng)量）、磷酸鉀（1.0當(dāng)量）以及4 ?分子篩（60 mg）在四氫呋喃（2.0 mL）中，于50°C下反應(yīng)24小時(shí)。對(duì)映體比率（Dr）通過(guò)1H核磁共振（1H NMR）分析確定；對(duì)映體過(guò)量（Ee）通過(guò)高效液相色譜（HPLC）測(cè)定。
圖5：合成應(yīng)用。A. 藥物及生物活性分子的后期修飾。B. 化合物3aa的克級(jí)合成及轉(zhuǎn)化。a. 反應(yīng)條件：底物1（0.15 mmol）、底物2a（0.10 mmol）、[Cu(CH3CN)4]PF6（5.0 mol%）、(S,Sp)-FerroPhox（5.5 mol%）、(S)-Pd-7（5.0 mol%）、甲醇鋰（1.0當(dāng)量）、磷酸鉀（1.0當(dāng)量）以及4 ?分子篩（60 mg）在四氫呋喃（1.0 mL）中，于50°C下反應(yīng)24小時(shí)。對(duì)映體比率（Dr）通過(guò)1H核磁共振（1H NMR）分析確定；對(duì)映體過(guò)量（Ee）通過(guò)高效液相色譜（HPLC）測(cè)定。 b. 標(biāo)準(zhǔn)條件：底物1a（6.0 mmol）、底物2a（4.0 mmol）、[Cu(CH3CN)4]PF6（5.0 mol%）、(S,Sp)-FerroPhox（5.5 mol%）、(S)-Pd-7（5.0 mol%）、甲醇鋰（4.0 mmol）、磷酸鉀（4.0 mmol）以及4 ?分子篩（2.4 g）在四氫呋喃（40 mL）中，于50°C下反應(yīng)24小時(shí)。使用鎂單過(guò)氧酞酸鹽（MMPP）。
綜上，作者開(kāi)發(fā)了一種鈀/銅雙催化的不對(duì)稱芐位取代反應(yīng)，以芐位雙羧酸酯為底物，實(shí)現(xiàn)了芐醇衍生物的立體發(fā)散性合成。該方法能夠高效構(gòu)建含有相鄰立體中心的多種芐醇衍生物，產(chǎn)物收率高達(dá)94%，立體選擇性優(yōu)異（對(duì)映體過(guò)量>99%，非對(duì)映體比>20:1）。通過(guò)改變手性配體的構(gòu)型組合，可以從同一組起始材料合成出所有四種立體異構(gòu)體。此外，密度泛函理論（DFT）計(jì)算揭示了反應(yīng)的立體化學(xué)結(jié)果由親核進(jìn)攻關(guān)鍵的η3-氧芐基-鈀中間體所決定。
該研究的成果為合成具有重要藥用價(jià)值的光學(xué)活性芐醇衍生物提供了一種高效、高選擇性的新方法，顯著簡(jiǎn)化了合成路線并降低了反應(yīng)條件的苛刻性。其意義在于為藥物開(kāi)發(fā)和天然產(chǎn)物合成提供了新的策略和思路，尤其是在立體發(fā)散性合成領(lǐng)域具有重要的理論和實(shí)踐價(jià)值。應(yīng)用前景廣闊，可廣泛應(yīng)用于制藥工業(yè)、精細(xì)化工以及生物活性分子的后期修飾等領(lǐng)域，為相關(guān)產(chǎn)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展提供了有力的技術(shù)支持。
Stereodivergent synthesis of benzylic alcohol derivatives enabled by Pd/Cu co-catalyzed asymmetric benzylicsubstitutionreaction. Nat. Commun., 2025. https://nature.66557.net/articles/s41467-025-60597-5.
