近期，高得偉課題組發(fā)展了一種高效、高選擇性的硼-雜原子官能團(tuán)交換反應(yīng)新方法。該方法成功克服了傳統(tǒng)自由基化學(xué)中一級(jí)自由基不穩(wěn)定的固有難題，能夠?qū)崿F(xiàn)一級(jí)碳硼鍵向多種雜原子官能團(tuán)的高選擇性轉(zhuǎn)化。值得一提的是，該策略被成功應(yīng)用于糖基衍生的1,n-雙硼化合物體系，實(shí)現(xiàn)了糖類分子的模塊化修飾與高效合成。此外，該方法在生物活性分子快速構(gòu)筑方面展現(xiàn)出應(yīng)用潛力。
背景介紹： 小分子藥物結(jié)構(gòu)中通常含有兩個(gè)或更多雜原子官能團(tuán)，這些基團(tuán)在藥物分子中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。頻哪醇硼酸酯（BPins）因其易于轉(zhuǎn)化的特性，為高效引入功能基團(tuán)提供了重要途徑。在眾多含硼化合物中，1,n-雙硼化合物因其分子內(nèi)存在兩個(gè)反應(yīng)性不同的C–B鍵而備受關(guān)注。這種結(jié)構(gòu)特性使得雙功能基團(tuán)的引入成為可能，從而顯著簡(jiǎn)化藥物及相關(guān)功能分子的合成路線。然而，由于不同C–B鍵的化學(xué)環(huán)境高度相似，在多重碳硼鍵轉(zhuǎn)化過(guò)程中，實(shí)現(xiàn)對(duì)特定位點(diǎn)反應(yīng)選擇性的精確調(diào)控仍存在顯著挑戰(zhàn)。目前的研究雖已實(shí)現(xiàn)了1,2-或1,3-雙硼化合物的選擇性轉(zhuǎn)化，但這些反應(yīng)通常需依賴鄰位硼基團(tuán)的參與，或通過(guò)形成五元環(huán)、六元環(huán)等特殊中間體來(lái)實(shí)現(xiàn)，因而僅適用于特定類型的雙硼體系（如1,2-或1,3-雙硼化合物），適用范圍仍存在明顯局限。然而，目前多數(shù)反應(yīng)體系仍嚴(yán)重依賴過(guò)渡金屬催化劑、金屬有機(jī)試劑、光催化劑或?qū)諝夂退置舾械脑噭?，這限制了其在實(shí)際合成中的應(yīng)用。尤其值得關(guān)注的是，當(dāng)前研究主要集中于C–B鍵到C–C鍵的選擇性轉(zhuǎn)化，而C–B鍵到C–X鍵（X為雜原子或其他官能團(tuán)）的選擇性轉(zhuǎn)化仍亟待發(fā)展（圖1）。 圖1. 含雜原子藥物以及1,n-雙硼選擇性轉(zhuǎn)化 本文亮點(diǎn)： 本文利用易得的鄰苯雙酚化合物成功啟動(dòng)自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，實(shí)現(xiàn)了高選擇性硼-雜原子官能團(tuán)交換。這一策略被成功應(yīng)用于糖基衍生的1,n-雙硼化合物體系，實(shí)現(xiàn)了糖類分子的模塊化修飾與高效合成，并展現(xiàn)出對(duì)復(fù)雜立體化學(xué)環(huán)境優(yōu)異的兼容性（圖2）。 圖2. 選擇性B–X官能團(tuán)交換反應(yīng) 為了探究該反應(yīng)的機(jī)制，作者進(jìn)行了一系列的機(jī)理驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)。首先通過(guò)自由基捕獲實(shí)驗(yàn)，證明了該反應(yīng)通過(guò)生成一級(jí)烷基自由基和苯磺?；杂苫耐緩竭M(jìn)行。對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了兒茶酚對(duì)反應(yīng)的必要性。同時(shí)，作者合成了含有一級(jí)Bcat的雙硼化合物1f-Bcat，并對(duì)其進(jìn)行了一系列控制和對(duì)照實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，1f-Bcat可能是引發(fā)反應(yīng)的關(guān)鍵中間體，但后續(xù)反應(yīng)可能需要雙（頻哪醇硼酸酯）取代的底物1參與。經(jīng)過(guò)進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)，1f-Bcat能夠通過(guò)生成一級(jí)自由基獨(dú)立啟動(dòng)反應(yīng)，而兒茶酚則通過(guò)激活1f-Bcat加速了這一過(guò)程。然而，后續(xù)步驟中，苯磺?；杂苫苯踊罨l哪醇硼酸酯底物1。基于上述研究，作者提出了如圖所示的自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)機(jī)理（圖3）。 圖3. 反應(yīng)機(jī)理研究 鑒于有機(jī)硼酸酯在合成化學(xué)與藥物化學(xué)中的重要作用，作者對(duì)該反應(yīng)產(chǎn)物的后續(xù)轉(zhuǎn)化與應(yīng)用進(jìn)行了系統(tǒng)研究。在初步探索中，作者采用串聯(lián)反應(yīng)策略，通過(guò)一鍋法依次進(jìn)行苯巰基化與光催化脫硼炔基化反應(yīng)，以43%的分離收率成功實(shí)現(xiàn)了雙官能團(tuán)化產(chǎn)物21的合成，完成了兩個(gè)C–B鍵的差異化官能團(tuán)修飾。在實(shí)現(xiàn)雙官能團(tuán)化產(chǎn)物的合成基礎(chǔ)上，作者進(jìn)一步對(duì)標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)物中的二級(jí)碳硼鍵進(jìn)行了多樣化轉(zhuǎn)化，包括Zweifel烯基化、銅催化的親電偶聯(lián)反應(yīng)以及氧化反應(yīng)。隨后，作者對(duì)氧化產(chǎn)物26開展了Mitsunobu疊氮化反應(yīng)研究，順利得到疊氮化合物27。該中間體可進(jìn)一步衍生化：一方面可通過(guò)銅催化的疊氮-炔環(huán)加成反應(yīng)（CuAAC）高效引入三氮唑結(jié)構(gòu)單元；另一方面，也可通過(guò)Staudinger還原-?；?lián)反應(yīng)，一步構(gòu)建Boc保護(hù)的仲胺類衍生物。除上述轉(zhuǎn)化外，作者還將該選擇性硼-雜原子交換策略應(yīng)用于高附加值生物活性分子的高效合成，進(jìn)一步彰顯了該方法在復(fù)雜分子構(gòu)建中的實(shí)用價(jià)值。以簡(jiǎn)單易得的雙硼化合物為起始原料，僅經(jīng)少數(shù)幾步轉(zhuǎn)化，即可高效合成兩類重要生物活性分子。這一選擇性硼-雜原子交換反應(yīng)的成功開發(fā)，為藥物研發(fā)及相關(guān)功能分子的高效構(gòu)筑提供了新的策略與途徑（圖4）。 圖4. 轉(zhuǎn)化應(yīng)用研究 總結(jié)與展望： 綜上所述，本研究采用簡(jiǎn)單雙酚引發(fā)的硼酯交換策略，啟動(dòng)自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，實(shí)現(xiàn)了1,n-雙硼化合物高效、高選擇性的硼-雜原子官能團(tuán)交換。該合成方法可應(yīng)用于生物活性分子的高效構(gòu)建，充分展現(xiàn)了其在合成化學(xué)與藥物研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用前景，以及其在分子后期功能化修飾中的潛在應(yīng)用價(jià)值。 文章詳情： Selective Boron-Heteroatom Functional Group Exchange Reactions Ang Chen, Yu-Wen Zhang, Jun-Yan Lu & De-Wei Gao* Cite this by DOI: 10.31635/ccschem.025.202505879 文章鏈接：https://doi.org/10.31635/ccschem.025.202505879
