含氟化合物因其獨特的物理化學(xué)性質(zhì)，在藥物化學(xué)和材料科學(xué)中具有廣泛應(yīng)用。其中，單氟甲基（CH2F）基團因其可模擬甲基（CH3）和羥甲基（CH2OH）的立體和電子特性，在生物活性分子中顯示出巨大潛力。然而，由于合成方法的限制，N-單氟甲基（N-CH2F）類化合物的開發(fā)仍處于起步階段。傳統(tǒng)的合成策略如氯/氟交換或N–H鍵的親電氟甲基化，往往僅限于N-雜環(huán)結(jié)構(gòu)，難以拓展至更廣泛的N-CH?F羰基和硫代羰基化合物。因此，發(fā)展高效、通用的N-CH2F構(gòu)建方法具有重要的科學(xué)意義和應(yīng)用前景。
近日，南京理工大學(xué)蔣綠齊教授與易文斌教授團隊在《Angewandte Chemie International Edition》上發(fā)表了一項重要研究，成功開發(fā)了兩種可分離、高反應(yīng)活性的N-CH2F構(gòu)建模塊：N-CH2F硫代氨基甲酰氟和N-CH2F氨基甲酰氟。基于這兩種模塊，研究人員進一步合成了一系列此前難以獲得的N-CH2F羰基和硫代羰基衍生物，包括氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、二硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、硒代氨基甲酸酯、疊氮化物、甲酰胺以及N-(CH2F)(CF3)胺等。該策略操作簡便、底物適用范圍廣，并通過實驗與理論計算揭示了氟原子在不同位置的反應(yīng)性差異，為N-CH2F類化合物的合成提供了新思路。
圖1：N-CH2F化合物的研究現(xiàn)狀與反應(yīng)設(shè)計思路，突出了當(dāng)前合成方法的局限性及本研究的創(chuàng)新性。 圖2：N-CH2F硫代氨基甲酰氟和氨基甲酰氟的合成底物范圍，包括芳基、烷基、雜環(huán)及藥物分子衍生物。 圖3：反應(yīng)機理的控制實驗與推測路徑，通過HRMS和GC-MS驗證中間體，排除了類似N-CF3體系的反應(yīng)機制。 圖4：N-CH2F構(gòu)建模塊的多樣化衍生反應(yīng)，展示了其與醇、硫醇、胺、硒酚、有機硅試劑等的反應(yīng)性。 圖5：氟原子親核取代反應(yīng)性的實驗與理論比較（Fukui函數(shù)分析），表明硫代氨基甲酰氟具有更高的反應(yīng)選擇性。 該研究成功開發(fā)了兩種高效的N-CH2F合成砌塊，并在此基礎(chǔ)上構(gòu)建了結(jié)構(gòu)多樣的N-CH2F化合物庫。實驗與理論分析表明，N-CH2F硫代氨基甲酰氟比其羰基類似物具有更高的反應(yīng)活性和選擇性。該策略不僅拓展了N-單氟甲基化合物的化學(xué)空間，也為藥物分子、農(nóng)藥和功能材料的分子設(shè)計提供了新的工具與思路。 論文信息 Synthesis of a Library of N-monofluoromethyl Compounds from N-monofluoromethyl Carbamoyl/Thiocarbamoyl Fluorides Liye Ma, Lvqi Jiang, Guangsheng Tian, Zijian Lin, Zhongquan Lin, Yu Xu, Zihao Guo, Leibing Wang, Jie Liu, Wenbin Yi Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202508594
