推薦一篇發(fā)布在Nature Methods上的文章，文章標(biāo)題“Integrating diverse experimental information to assist protein complex structure prediction by GRASP”。文章的通訊作者是來自北京大學(xué)的高毅勤教授和昌平實(shí)驗(yàn)室的劉思睿研究員。高毅勤老師課題組主要從事水溶液中生物分子構(gòu)象、酶促反應(yīng)機(jī)理等方面的研究。
蛋白質(zhì)互作在多種生物過程中至關(guān)重要。目前已經(jīng)發(fā)展了多種復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測的模型，如AlphaFold-Multimer（AFM）、AlphaFold3（AF3）等，但是它們的準(zhǔn)確性仍有待提高。將實(shí)驗(yàn)手段提供的約束信息引入模型用于輔助蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測，成為此問題一個可能的解。這類信息包括源自交聯(lián)質(zhì)譜等方法的殘基對約束（Residue pair restraints，RPRs），以及源自差異共價(jià)標(biāo)記等方法的界面約束（Interface restraints，IRs）。這些信息盡管有限，但卻可能成為推導(dǎo)復(fù)合物結(jié)構(gòu)的重要突破口。本文作者發(fā)展了名為GRASP（generalized restraints assisted structure predictor）的方法，用于將上述信息引入復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測中，并取得了超越現(xiàn)有工具的表現(xiàn)。
為構(gòu)建GRASP，作者將殘基對約束視為邊特征以pair bias引入AFM中的Evoformer等模塊，而界面約束則被視為節(jié)點(diǎn)特征以相對位置編碼等方式引入。
為評價(jià)GRASP的性能，作者構(gòu)建了一個包含313個復(fù)合物的基準(zhǔn)數(shù)據(jù)集。需要指出的是，此處使用從真實(shí)結(jié)構(gòu)模擬采樣（而非實(shí)驗(yàn)值）得到的殘基對約束和界面約束作為輸入，以判斷GRASP能否在理想條件下利用此類信息改善預(yù)測表現(xiàn)。不管是殘基對約束還是界面約束，隨著約束個數(shù)的增加，GRASP的建模表現(xiàn)不斷提升，并且均優(yōu)于現(xiàn)有的其它方法。此處使用DockQ和約束召回率評估模型表現(xiàn)。當(dāng)DockQ值大于0.23（圖a紅線）時，通常認(rèn)為蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)構(gòu)是可接受的。
后續(xù)，作者亦評估了GRASP在不同類型蛋白復(fù)合物上的表現(xiàn)。比如在抗原-抗體（或納米抗體）的建模中，結(jié)構(gòu)預(yù)測表現(xiàn)顯著優(yōu)于AF3。以實(shí)驗(yàn)方法提供約束作為輸入，在7個案例中（圖b）GRASP成功5個，而AF3成功4個。
總而言之，本文作者發(fā)展了名為GRASP的模型，將與界面互作有關(guān)的實(shí)驗(yàn)信息整合到AlphaFold-Multimer中，提升了蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測的表現(xiàn)。
本文作者：ZF
責(zé)任編輯：MB
DOI：10.1038/s41592-025-02820-1
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41592-025-02820-1
