分享一篇發(fā)表在Journal of the American Chemical Society上的文章，題目為“Genetically Engineered Biomimetic Nanoparticles for Synergistic Activation of Glioma-Associated Macrophages against Glioblastoma”，通訊作者是來自華南理工大學王均教授和杜金志教授，他們課題組的主要研究方向為納米生物醫(yī)學、藥物遞送和腫瘤靶向治療等。
膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）作為侵襲性極強的中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，其治療受制于免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境及血腦屏障（BBB）對藥物遞送的限制。腫瘤組織中大量M2膠質(zhì)瘤相關(guān)巨噬細胞（GAMs）和腫瘤細胞高表達的“don’t eat me”信號CD47共同構(gòu)筑了對抗免疫清除的屏障，導致以T細胞為主的免疫療法效果受限?；诖?，本文提出通過納米工程同時解決遞送與免疫抑制問題：以白蛋白載藥的紫杉醇納米核（BSA/PTX）為基礎(chǔ)，外包覆經(jīng)基因工程改造、在膜上過表達SIRPα變體的黑色素瘤細胞膜囊，構(gòu)建SIRPα@BSA/PTX復合體，利用黑色素瘤膜的腦向性提高穿越BBB與腫瘤定位能力，同時通過膜表面的SIRPα變體競爭性阻斷CD47–SIRPα通路以恢復巨噬細胞吞噬性，紫杉醇在內(nèi)核則誘導M2→M1表型轉(zhuǎn)換，從而實現(xiàn)“阻斷-重編程”協(xié)同免疫激活。
體外實驗表明，該平臺可使BMDMs的M1標志（CD80/CD86、IL-12）上調(diào)、M2標志（CD206）下調(diào)，吞噬GL261細胞能力顯著增強；在模型的體外BBB穿透實驗中，約40%的顆粒可通過；體內(nèi)正位及術(shù)后復發(fā)小鼠模型中，SIRPα@BSA/PTX在腦瘤區(qū)域富集顯著高于未包膜制劑，并將腫瘤生長抑制率提高至近90%，生存期顯著延長；與抗-PD-1聯(lián)合可實現(xiàn)術(shù)后模型100%長期無瘤存活，且再接種實驗顯示存在長期免疫保護。
免疫表型分析進一步證明治療后GAMs向M1極化顯著提升，腫瘤浸潤CD8+ T細胞數(shù)量與功能（IFN-γ表達）增加，提示先天免疫的重編程可驅(qū)動有效適應性應答。此外，在PTEN缺失的免疫抑制性GBM模型和人源新鮮切除樣本的外植體實驗中均觀察到一致的免疫激活轉(zhuǎn)錄特征，說明該策略具有較強的模型適應性與臨床相關(guān)性。
總體而言，SIRPα@BSA/PTX通過將膜工程化的受體阻斷與藥物誘導的巨噬細胞表型調(diào)控相結(jié)合，既克服了BBB限制，又在腫瘤微環(huán)境內(nèi)實現(xiàn)了對GAMs的功能逆轉(zhuǎn)，從而為以巨噬細胞為靶點的腦腫瘤免疫治療提供了一種可轉(zhuǎn)化的納米工程方案，具有明確的機制學證據(jù)與良好的安全性提示，為臨床化改造和聯(lián)合免疫治療的發(fā)展奠定了實驗基礎(chǔ)。
本文作者：CXY
責任編輯：TZS
DOI：10.1021/jacs.5c12775
原文鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c12775
