在有機(jī)合成中，羧酸及其衍生物的還原反應(yīng)一直是一類(lèi)重要的反應(yīng)，通常，人們會(huì)采用金屬氫物種來(lái)進(jìn)行還原反應(yīng)得到相應(yīng)的醇。然而，將這類(lèi)底物進(jìn)行徹底還原，即生成甲基的反應(yīng)研究卻較少，通過(guò)此類(lèi)反應(yīng)可以引入甲基或者氘代甲基基團(tuán)，這在化合物的生物活性改造方面具有重要研究意義。在某些例子中，采用過(guò)量的LiAlH4在回流條件下可以實(shí)現(xiàn)這個(gè)過(guò)程。此外，采用三步串聯(lián)反應(yīng)，即還原為醇、羥基轉(zhuǎn)化為鹵素、鹵素還原為甲基三步進(jìn)行，也可實(shí)現(xiàn)此過(guò)程。
（來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
最近，Newman課題組發(fā)現(xiàn)鎳催化劑可以通過(guò)氧化加成的方式活化甲基酯，在后續(xù)研究過(guò)程中，他們猜測(cè)采用相同的策略可以實(shí)現(xiàn)酯基的還原反應(yīng)。在這方面研究中，以有機(jī)硅烷為還原劑，Martin課題組實(shí)現(xiàn)了芳基醚的還原反應(yīng)，Rueping課題組實(shí)現(xiàn)了苯甲酸酯的還原反應(yīng)，Garg課題組實(shí)現(xiàn)了酰胺還原為胺的反應(yīng)。這些例子說(shuō)明硅烷在鎳催化的還原反應(yīng)中可以作為一種溫和的還原劑。受這些工作的啟發(fā)，最近，加拿大渥太華大學(xué)的Stephen G. Newman課題組采用鎳催化的方式，以TMDSO為硅烷，實(shí)現(xiàn)了酯基的徹底還原反應(yīng)，該條件適用范圍廣泛，官能團(tuán)耐受性好。相關(guān)研究成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c02405）。
首先，作者采用N-甲基吲哚類(lèi)底物為模板底物進(jìn)行條件優(yōu)化（Table 1），通過(guò)對(duì)金屬、配體、堿、硅烷等反應(yīng)條件的優(yōu)化，作者確定了反應(yīng)的最優(yōu)條件為：Ni(COD)2為金屬催化劑、ICy.HBF4為配體、叔丁醇鉀為堿、甲苯為溶劑，反應(yīng)于110 ℃下反應(yīng)10小時(shí)，最終可以84%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。值得一提的是，將底物的甲基酯換為其他酯基時(shí)，反應(yīng)的效率幾乎不受影響。
（來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
確定了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對(duì)反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 3）。電中性及富電性的底物均能以良好的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。當(dāng)?shù)孜镏芯哂邢┗鶊F(tuán)時(shí)，采用相對(duì)溫和的條件也可以保留烯烴；當(dāng)?shù)孜镏芯哂恤人峄鶊F(tuán)時(shí)，反應(yīng)也不受影響。隨后，作者對(duì)反應(yīng)的雜環(huán)兼容性進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)吡啶、吲哚等雜環(huán)均能兼容反應(yīng)條件。此外，反應(yīng)對(duì)于氟、三氟甲基、硝基、炔基等官能團(tuán)也具有良好的耐受性。然而，當(dāng)?shù)孜餅橥榛人狨r(shí)，反應(yīng)會(huì)停留在烷基醇階段。當(dāng)把反應(yīng)擴(kuò)大至克級(jí)規(guī)模時(shí)，仍能以71%的收率得到產(chǎn)物。
（來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
氘代分子在反應(yīng)機(jī)理研究、藥物代謝研究中具有重要的作用。作者隨后設(shè)想采用氘代TMDSO引入CD3基團(tuán)。欣喜的是，采用相同條件，作者實(shí)現(xiàn)了底物羧酸酯基向氘代CD3的轉(zhuǎn)化，反應(yīng)具有良好的收率及氘代率。
（來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
緊接著，作者通過(guò)對(duì)本文體系與Ni/PCy3體系的對(duì)比，猜測(cè)兩者具有不同的活性中間體和反應(yīng)機(jī)理。為了增加對(duì)反應(yīng)機(jī)理的認(rèn)識(shí)，作者進(jìn)行了一系列機(jī)理實(shí)驗(yàn)，并由實(shí)驗(yàn)結(jié)果推測(cè)反應(yīng)的機(jī)理為：1）酯基還原為芐醇中間體；2）零價(jià)鎳對(duì)芐醇中間體進(jìn)行氧化加成，生成二價(jià)鎳中間體；3）二價(jià)鎳中間體在還原條件下經(jīng)還原、還原消除過(guò)程生成最終產(chǎn)物。
小結(jié)：Stephen G. Newman課題組發(fā)展了新型的方法，采用鎳催化劑和硅烷還原劑，實(shí)現(xiàn)了酯基的徹底還原反應(yīng)。相比于傳統(tǒng)的多步方法，該方法更加直接方便。此外，采用此方法還可以實(shí)現(xiàn)CD3基團(tuán)的引入。
