近年，過渡金屬催化的sp3碳的偶聯(lián)反應(yīng)已經(jīng)成為化學(xué)界追逐的熱點課題，同時也得到了飛速的發(fā)展[1, 2]。例如，賓夕法尼亞大學(xué)的Molander等人，在2014年利用Ni/photoredox催化劑實現(xiàn)了鹵代芳烴與烷基三氟化硼鹽的手性偶聯(lián)反應(yīng)(圖1) [3]。在這個反應(yīng)中，Ir photoredox與烷基三氟化硼鹽首先反映生成烷基自由基中間體，推動了整個反應(yīng)的進行。但是，當時關(guān)于這個反應(yīng)的詳細機理還并不是特別明朗。最近，同是賓大的Kozlowski與原作者Molander合作，利用量子化學(xué)計算的方法，對該反應(yīng)的機理進行了一系列的解析研究，以下這篇論文被近期發(fā)表在JACS上，接下來就讓我們具體看一下這篇論文的經(jīng)緯。
“Nickel-Catalyzed Cross-Coupling of Photoredox-Generated Radicals: Uncovering a General Manifold for Stereoconvergence in Nickel-Catalyzed Cross-Couplings”
Gutierrez, O.; Tellis, J. C.; Primer, D. N.; Molander, G. A.; Kozlowski, M. C. J. Am. Chem. Soc.2015, 4896. DOI: 10.1021/ja513079r
圖1： Stereoselective cross-coupling of C(sp3) using Ni catalyst
MOLANDER等人假想的反應(yīng)機理
在2014年報道的那篇文章中，作者提出了下圖中的一個假想的反應(yīng)機理。反應(yīng)以Ni(0)→Ni(II)→Ni(III)的催化循環(huán)進行，而在其中自由基加成那一步（A2→C），產(chǎn)生并決定了立體選擇性(圖2)。
圖2： Mechanism of stereoselective cross-coupling using Ni/photoredox catalyst reported by Molander
而這一次的論文中，通過DFT計算模擬最優(yōu)化結(jié)構(gòu)(UB3LYP/6-31G(d)與LANL2DZ)，并且把溶劑的影響（SMD）也一并算入進行各種反應(yīng)中間體的能量計算（M06/6-311+G(d,p)）。這個計算化學(xué)方面的只是如果不是專業(yè)搞這些的，還是很難懂的，所以接下來我們簡要介紹一下論文中使用的量子化學(xué)計算方法及其一些基本知識。
量子化學(xué)計算的選定手法
這次文中用到化學(xué)計算方法是把結(jié)構(gòu)的最優(yōu)化模擬計算以及其能量計算分開進行的，相對于結(jié)構(gòu)最優(yōu)化的計算來說，一些結(jié)構(gòu)能量的計算要求更高，更嚴格。
當然計算手法越嚴格，越容易預(yù)測出與實驗數(shù)值相近的結(jié)果，但是另一方面，所花費的金錢跟時間相對來說也是巨大的，所以根據(jù)具體情況選擇最合適的計算手法是很有必要的。
特別是在能量計算的時候，較低水準的計算手法往往得到的結(jié)果跟實驗值差距特別大，數(shù)據(jù)的可信度也遠遠不盡人意[4]。正因為如此，所以往往能量的計算相對于結(jié)構(gòu)最優(yōu)化的計算來說要求更高，通常使用更嚴格的計算手法，比如MP2, MP4, CCSD等。這次的文章中實用的M06屬于DFT計算的一種，但是可信度確是接近于MP2的高水準的計算方法，用它預(yù)測的能量值得十分可信的[5]。另外為了提高泛函數(shù)微分的水平，基底函數(shù)從6-31G(d)調(diào)整提高到6-311+G(d)。
實驗論文中使用的計算手法
UB3LYP/6-31+G(d,p)
B3LYP： DFT法中最常用的泛函。引入了電子相關(guān)的效果。
U： 在能生成自由基的體系中，為了能夠?qū)胱孕皇芟薜墓δ芏皇褂?/p>
+： 通過引入分散函數(shù)，可以估算出正負離子的局部化后大分子的電荷密度。
(d), *： 引入重原子偏振函數(shù)，用于表示d軌道的分極情況。
(d, p), **： 在(d)的基礎(chǔ)上，再導(dǎo)入H與He偏振函數(shù)的基底函數(shù)。特別適用于第三周期含d軌道的分子的再現(xiàn)性研究。
IRC： 從過渡狀態(tài)的中間態(tài)結(jié)構(gòu)來自動預(yù)測出反應(yīng)底物與反應(yīng)生成物。
SMD, PCM： 加入溶劑效應(yīng)的影響。
新的反應(yīng)機理的發(fā)現(xiàn)
再回到最初的話題，通過計算結(jié)果作者發(fā)現(xiàn)，最初假定的反應(yīng)機理(圖1)并不正確，穩(wěn)重的反應(yīng)其實是遵循下圖(圖3)所示的新的反應(yīng)機理進行的。
圖3 Possible alternative pathway indicated by computation.
每個階段的活化能如下。
烷基自由基與Ni(0)的加成反應(yīng): A→B2 / [4.8 kcal/mol]
Ni(I)與芳基溴化物的氧化加成: B2→C / [18.2 kcal/mol], 限速步驟(rate determination)
Ni(III)絡(luò)合物與[Ni(II)絡(luò)合物+烷基自由基活性種]的平衡: C→A2 / [2.7 kcal/mol], A2→C / [2.9 kcal/mol]
還原消除: C→D / [8.7 kcal/mol]
通過計算可以發(fā)現(xiàn)，相比于氧化加成后生成的Ni(III)絡(luò)合物C的還原消除所需活化能(8.7 kcal/mol)，從Ni(III)絡(luò)合物C通過平衡反應(yīng)解離成A2與烷基自由基所需的活化能(2.7 kcal/mol)更低。這一個結(jié)果說明，相比于還原消除來說[Ni(II)絡(luò)合物+烷基自由基活性種]與Ni(III)絡(luò)合物C在反應(yīng)體系中是同時存在的。
反應(yīng)的立體選擇性是在哪步實現(xiàn)的？
根據(jù)計算化學(xué)闡明的反應(yīng)機理來看，作者表達了立體選擇性是在還原消除的階段產(chǎn)生的的設(shè)想。
作者為了驗證這個設(shè)想，作者引入手性配體與1-苯基乙三氟化硼對Ni(III)絡(luò)合物與Ni(II)絡(luò)合物+烷基自由基活性種的平衡反應(yīng)以及Ni(III)絡(luò)合物的還原消除階段進行實驗考察。結(jié)果顯示：在A2′、C’fav/A2′、C’disfav之間存在平衡狀態(tài)，經(jīng)C’fav或者C’disfav形成的各自的過渡態(tài)C’fav -TS或者C’disfav-TS最終形成目標產(chǎn)物，由于C’fav -TS的活化能更小，所以反應(yīng)更傾向于通過這個過渡態(tài)形成對應(yīng)的壽星產(chǎn)物(下圖major產(chǎn)物)。通過這個反應(yīng)，立體選擇性就可以自然通過Ni(III)錯體C, C’的速度論光學(xué)分割來進行說明了。(圖4)
圖4. Explanation of stereoselectivity caused by Dynamic Kinetic Resolution
接著作者又嘗試了各種底物，并且對決定立體選擇性的過渡態(tài)(還原消除那步的過渡態(tài)C-TS)進行了計算。得到的結(jié)果是，在對位引入高位阻的取代基的話，可以提高立體選擇性。通過這個計算結(jié)果，進行了實際的實驗驗證，并且得到了與計算相同的選擇性傾向(圖5)。
圖5. Predicted and experimental reaction enantioselectivities.
這回的論文中，首次詳細的解明了Ni/photoredox催化的sp3C的偶聯(lián)反應(yīng)機理以及其立體選擇性的發(fā)現(xiàn)機理。計算化學(xué)脫離了實驗支持往往顯得并不可信，而實驗結(jié)果少了計算化學(xué)的解析也往往抓不到最深處的機理。這篇文章把實驗跟計算結(jié)合在一起，雙劍合璧，十分有價值也很有意義。
關(guān)聯(lián)論文
Zhou, J. S.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 14726. DOI: 10.1021/ja0389366
Jana, R; Pathak, T. P.; Sigman, M. S. Chem. Rev. 2011, 111, 1417. DOI: 10.1021/cr100327p
Tellis, J. C.; Primer, D. N.; Molander, G. A. Science 2014, 345, 433. DOI: 10.1126/science.1253647
Saito, B.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 6694. DOI: 10.1021/ja8013677
Droogenbroeck, J. V.; Tersago, K.; Alsenoy, C. V.; Blockhuys, F. Chem. Phys. Lett. 2004, 399, 516. DOI; 10.1016/j.cplett.2004.10.065
Bryantsev, V. S.; Diallo, M. S.; van Duin, A. C. T.; Goddard III, W. A. Chem. Theory Comput. 2009, 5, 1016.
外部鏈接
Kozlowski Group – University of Pennsylvania
Molander Group – Penn Chemistry
轉(zhuǎn)自：化學(xué)空間
