鎳催化還原交叉偶聯(lián)是在兩個(gè)親電偶聯(lián)部分之間建立C?C鍵的有力工具。有機(jī)鹵化物與π型親電試劑（如烯烴、二氧化碳和羰基衍生物）的偶聯(lián)作為一種方便的策略，它避免了傳統(tǒng)格氏加成化學(xué)的額外合成步驟和缺乏化學(xué)選擇性。因此，開(kāi)發(fā)新的偶聯(lián)劑和反應(yīng)機(jī)理對(duì)催化和鎳化學(xué)領(lǐng)域的化學(xué)家具有重要意義。苯甲腈存在于一系列藥物中（Scheme 1b），通過(guò)芳基鹵化物與親電氰化試劑的簡(jiǎn)單還原偶聯(lián)來(lái)制備它們將是一種方便的路徑。這種方法代表了傳統(tǒng)逐步親電氰化物的催化版本，其中芳基鹵化物首先轉(zhuǎn)化為反應(yīng)性有機(jī)金屬中間體（Scheme 1a，頂部箭頭）。然而，向腈中添加芳基鎳中間體時(shí)通常會(huì)產(chǎn)生酮，而最終形成苯甲腈的相關(guān)過(guò)程在鎳化學(xué)的背景下，還未見(jiàn)報(bào)道?；谝陨涎芯勘尘埃鄠惗啻髮W(xué)化學(xué)系SophieA. L. Rousseaux 教授課題組報(bào)道了一種鎳催化芳基鹵化物及苯酚衍生物的還原氰化反應(yīng)，該方法使用2-甲基-2-苯基丙二腈（MPMN）作為一種新型親電氰化試劑與芳基（偽）鹵化物進(jìn)行還原偶聯(lián)合成苯甲腈，特別的，在反應(yīng)條件下不釋放劇毒的氰化物。各種與藥物有關(guān)的苯甲腈可以以很好的產(chǎn)率制備。向反應(yīng)混合物中添加NaBr允許使用更具挑戰(zhàn)性的芳基親電試劑，例如芳基氯化物、對(duì)甲苯磺酸和三氟酸酯。機(jī)理研究表明，NaBr在促進(jìn)與這些底物的氧化加成反應(yīng)中起作用。
首先，作者對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，以3溴苯甲醚（1a）為模板底物，在MPMN，NiBr2(bpy)·xH2O（10mol%）、Zn（0）粉、在DMA中于80℃下攪拌16 h后以90%的產(chǎn)率生成3-甲氧基苯甲腈（2a），將配體改為更富電子的dtbbpy時(shí)導(dǎo)致產(chǎn)率降低（條目2），值得注意的是，使用dppf時(shí)（條目3），1a有明顯的機(jī)械反應(yīng)（10%）。其他還原劑，如Mn（0）也兼容（條目4），但產(chǎn)生較低的2a產(chǎn)率。過(guò)量的MPMN被Mn分解，這意味著在原位形成了一些金屬氰化物鹽，而在Zn存在下未觀察到類似的分解機(jī)理，使其更適合用作還原劑。其他反硝化試劑，如DMMN（條目5）或2,2二芐基丙二腈（DBMN；見(jiàn)表S2）是效率較低的反硝化試劑。從反應(yīng)混合物中去除鎳（條目6）導(dǎo)致1a轉(zhuǎn)化率低，且未檢測(cè)到苯甲腈2a的形成。碘代烯烴也參與了反硝化反應(yīng)（條目7），但產(chǎn)生了大量的自身偶聯(lián)和還原副產(chǎn)物（見(jiàn)表S1）。
得到最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)底物兼容性進(jìn)行了考察，該反應(yīng)可耐受具有不同電子和空間性質(zhì)的取代基的芳烴，包括鄰位取代基（2p）。該反應(yīng)與烯烴（2l）相容；未檢測(cè)到從烯烴遷移插入的產(chǎn)物。（偽）鹵化物手柄，如氯化物（2m）、氟化物（2n）和對(duì)甲苯磺酸（2aj，表S10）在這些條件下不活潑；很少（<5%）觀察到相應(yīng)C?X鍵的官能化。帶有保護(hù)基團(tuán)的底物，如縮醛（2o）反應(yīng)時(shí)沒(méi)有檢測(cè)到脫保護(hù)產(chǎn)物。如果使用過(guò)量的MPMN和Zn（2p，2q），具有多個(gè)C?Br鍵的芳烴可以進(jìn)行雙氰基化；在1當(dāng)量MPMN存在下，第二個(gè)C?Br鍵為還原為C?H。反應(yīng)與富電子（2r，2aa）和貧電子（2t，2u）芳烴相容。其他相容官能團(tuán)包括游離醇（2s），酯類（2t），酰胺類（2u）。值得注意的是，游離醇和酯是典型的與格氏化學(xué)不相容的官能團(tuán)，這是這種鎳催化協(xié)議相對(duì)于典型的化學(xué)計(jì)量親電氰化法的優(yōu)勢(shì)（方案1a）。對(duì)于表2中的所有反應(yīng)，觀察到起始材料的完全轉(zhuǎn)化。對(duì)于低產(chǎn)率反應(yīng)，剩余的質(zhì)量平衡主要用于還原產(chǎn)物。各種雜芳基溴代物也可以使用此程序轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的雜芳基腈（表2）。反應(yīng)范圍包括吲哚（2v）、咔唑（2w）、二苯并呋喃（2x）、苯并噻吩（2y、2z）、吡唑（2aa）等富電子雜環(huán)化合物。電致性芳烴也具有相容性，包括喹啉（2ae）、吡啶（2ab）和嘧啶（2ad，2ae）。沒(méi)有與氮鄰接的大塊封閉基團(tuán)的吡啶和嘧啶導(dǎo)致轉(zhuǎn)化率很低，這表明這些底物可能導(dǎo)致催化劑中毒（典型示例見(jiàn)圖S3）。N-保護(hù)基與反應(yīng)條件相容，包括芐基（2v，2ad）和TBS（2w）。24雜芳烴的補(bǔ)充示例見(jiàn)表S10。該反應(yīng)也適用于后期氰化反應(yīng)，如合成生物相關(guān)底物所示，包括抗精神病藥物氰基丙嗪（2af，49%）和一種合成抗遷移治療性多尼曲坦（2ag，68%）的中間體。
接下來(lái)，作者評(píng)估了氧化加成中間體4與MPMN的反應(yīng)性，以更好地理解反硝化的機(jī)理（方案2a）。當(dāng)4與MPMN在80℃下反應(yīng)時(shí)，獲得28%的苯甲腈2c，以及65%的2-溴甲苯（1c），這是由C?Br還原消除產(chǎn)生的。添加ZnBr2（1當(dāng)量）不影響產(chǎn)物分布。然而，添加Zn（0）粉（1當(dāng)量）可有效轉(zhuǎn)化為2c，12小時(shí)后未檢測(cè)到1c。Zn（0）的存在可促進(jìn)Ni（II）（Br）（芳基）還原為Ni（I）?aryl，1表明Ni（I）?aryl與MPMN進(jìn)行1,2-遷移插入。在沒(méi)有Zn（0）粉塵的情況下，通過(guò)Ni（II）和Ni（0）中間產(chǎn)物的共分配，仍可以形成一些Ni（I）?aryl，這解釋了在沒(méi)有Zn（0）粉的情況下觀察到的4到2c轉(zhuǎn)化。值得注意的是，在沒(méi)有其他金屬鹽的情況下，28%的樣品中觀察到2c，這意味著鎳可以單獨(dú)催化反硝化?？紤]到這些結(jié)果，作者提出了催化循環(huán)方案2b。從Ni（0）中間體5開(kāi)始，芳基溴1的可逆氧化加成生成Ni（II）中間體6。用鋅還原形成Ni（I）?芳基中間體7。1,2-遷移插入11與MPMN生成Ni（I）結(jié)合的亞胺8,29，其可通過(guò)β-C消除形成苯甲腈產(chǎn)物2和α-鎳化中間體9。30然后，與ZnBr2的配體交換可生成Ni（I）?Br中間體10，該中間體可與Zn還原以再生Ni（0）催化劑5。
作者觀察到，芳基氯（表2，底物2m）和芳基對(duì)甲苯磺酸酯（表S10，底物2aj）在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下不會(huì)發(fā)生反應(yīng)，這是否是由于與這些基團(tuán)的氧化加成平衡不同所致。在反應(yīng)優(yōu)化過(guò)程中，還注意到，當(dāng)NiCl2（bpy）或NiCl2（dme）/bpy用作催化劑前體時(shí)，通常會(huì)觀察到ipso氯化產(chǎn)物（11a）的可測(cè)量量（通過(guò)GCMS高達(dá)10%）。事實(shí)上，如果使用化學(xué)計(jì)量量的NiCl2（bpy）（條目2）進(jìn)行反應(yīng)，則11a作為主要產(chǎn)物，由于3-氯苯甲醚在標(biāo)準(zhǔn)條件下不是可行的底物（見(jiàn)表S5），這是一個(gè)明顯的死胡同。添加溴鹽添加劑（2當(dāng)量）如NaBr（條目3）可完全回收條目2中生成11a的材料，產(chǎn)率增加2a（條目3和條目2中分別為53%和37%）。其他親核鹵化物來(lái)源，如溴化鋰、四丁基溴化銨（TBAB）或四丁基氯化銨（TBAC）也有類似的效果（見(jiàn)表S8）?；诖诵畔?，將3-氯苯甲醚（11a）用作反硝化的底物（表3b）。添加NaBr（2當(dāng)量）可以得到53%的2a收率，而在沒(méi)有NaBr的情況下，沒(méi)有檢測(cè)到轉(zhuǎn)化為所需產(chǎn)品的情況（條目1 vs條目2）。3-tosylanisole（11b）（條目3-4）也是如此。在NaBr存在下，這些底物的轉(zhuǎn)化率顯著增加，表明NaBr促進(jìn)了氧化加成。在相關(guān)的鎳催化還原偶聯(lián)反應(yīng)中，鹵化物離子被認(rèn)為是（i）作為鎳（0）的配體，32（ii）生成反應(yīng)性的鎳酸鹽中間體，33（iii）使鎳（ii）氧化加成中間體的鹵化物交換，34（iv）促進(jìn)鎳（ii）與鋅的還原，33a，b，35和（v）克服znx2鹽對(duì)催化劑的抑制作用。表4顯示了NaBr效應(yīng)在其他底物和離開(kāi)基團(tuán)的情況下的普遍性。在這些條件下，芳基氯化物（12c）、對(duì)甲苯磺酸酯（12a）、甲磺酸酯（12b）和三氟酸鹽（2a′）都是以前不活躍的底物，它們都可以進(jìn)行還原性反硝化反應(yīng)。在上述所有病例中，沒(méi)有NaBr檢測(cè)到轉(zhuǎn)化。在挑戰(zhàn)芳基溴代物（如空間位阻2溴代苯乙烯（12d））時(shí)，也觀察到了NaBr的反應(yīng)性增強(qiáng)效應(yīng)，在存在NaBr的情況下，其起始材料轉(zhuǎn)化率顯著提高（添加和不添加NaBr的轉(zhuǎn)化率分別約為50%和10%）。
綜上所述，Sophie A. L. Rousseaux教授課題組開(kāi)發(fā)了一種鎳催化芳基（偽）鹵化物的還原氰化反應(yīng)。可以制備各種各樣的苯甲腈，包括含有在使用芳基金屬有機(jī)試劑的親電氰化中不相容的官能團(tuán)的底物。芳基氯化物、甲磺酸酯、對(duì)甲苯磺酸和三氟甲酸鹽也可通過(guò)向反應(yīng)混合物中添加NaBr來(lái)使用，其可在促進(jìn)氧化加成中發(fā)揮作用。
DOI: 10.1021/jacs.9b11208
