對(duì)于大多數(shù)化合物來(lái)講，氟原子以及含氟基團(tuán)的引入能夠顯著地改變化合物的物理、化學(xué)和生物性質(zhì)。在含氟官能團(tuán)中，強(qiáng)吸電子性以及親脂性的三氟甲氧基（-OCF3）在材料科學(xué)、農(nóng)藥和藥物等領(lǐng)域中有著越來(lái)越廣泛地應(yīng)用。
多年來(lái)，人們一直致力于開(kāi)發(fā)合成含氟化合物的新方法。尤其是在芳環(huán)和脂肪鏈體系中引入氟原子、三氟甲基（-CF3）和三氟甲硫基（-SCF3）的合成方法開(kāi)發(fā)上取得了非常顯著的進(jìn)展。 然而，通用且高效的合成烷基三氟甲基醚方法則非常有限。通常來(lái)講，主要有以下三種制備烷基醚三氟甲基的方法。
方法一：
優(yōu)點(diǎn)：方法歷史悠久，有一定的應(yīng)用范圍。
方法二：
優(yōu)缺點(diǎn)與方法1相似。
方法三：
缺點(diǎn)：底物易分解，副反應(yīng)較多，收率較低。
優(yōu)點(diǎn)：拓寬了方法1、2的應(yīng)用范圍。
以上三種方法都有著相當(dāng)大的應(yīng)用局限性。 如果能在溫和的條件下，對(duì)易制備的烷基醇直接進(jìn)行三氟甲基化而生成烷基三氟甲基醚是最理想的。然而，由于氧原子是一個(gè)硬親核試劑，導(dǎo)致它與一般的三氟甲基化親電試劑反應(yīng)非常差。
Umemoto等[4]報(bào)導(dǎo)了利用烷基醇合成烷基三氟甲基醚的方法，此方法用到的三氟甲基化試劑必須在低溫下通過(guò)光化學(xué)現(xiàn)做現(xiàn)用，操作比較復(fù)雜，并且不容易保存：
Togni等[5]報(bào)導(dǎo)了Zn鹽為媒介的三氟甲基化方法。但這個(gè)方法要求使用底物醇做溶劑，這使得應(yīng)用起來(lái)并不方便：
最近，有文獻(xiàn)報(bào)道了一種以含銀化合物為媒介把醇進(jìn)行氧化-三氟甲基化為烷基三氟甲基醚的方法。 該文通過(guò)篩選不同的氧化劑和金屬媒介使底物1在三氟甲基化過(guò)程中的反應(yīng)轉(zhuǎn)化率氧化消除三氟甲基化的產(chǎn)物比例達(dá)到一個(gè)較為合理的結(jié)果：
在得到初步的優(yōu)化的反應(yīng)條件后，該文又研究了該三氟甲基化底物的使用范圍：
研究結(jié)果顯示，伯、仲和叔醇在該反應(yīng)條件下基本上都有不錯(cuò)的收率。對(duì)伯醇來(lái)講，較低當(dāng)量的TMSCF3（2.0 eq），KF（3.0 eq），AgOTf（2.0 eq）和2-氟吡啶（2.0 eq）就能達(dá)到較高的收率。很多基團(tuán)如：芐氧基，羰基，酯，酰胺，氰基，硝基，氯，溴，碘基本不受影響。雖然，TMSCF3 / KF / AgOTf這樣的反應(yīng)條件會(huì)產(chǎn)生三氟甲基自由基，但該文并沒(méi)有觀察到含富電子基團(tuán)的芳環(huán)上發(fā)生親電的C-三氟甲基化?？赡苁且?yàn)榧尤氲?,6-di-tert-butylphenol會(huì)大大抑制這種芳環(huán)上的C-三氟甲基化。而對(duì)于芳環(huán)上含吸電子基團(tuán)的底物來(lái)講，氧化的副產(chǎn)物通常是主要產(chǎn)物。不過(guò)，當(dāng)降低Selecfluor的用量時(shí)，可以使三氟甲基醚的收率達(dá)到一個(gè)合理的水平。
該文還研究了在某些天然產(chǎn)物和生物活性分子上的使用結(jié)果。比如，含保護(hù)基的L-serine，L-Theronine 和D-glucopyranose 會(huì)有中等收率。 Rosuvastatin（一類他汀類藥物）和Ezetimibe（降低血漿膽固醇的藥物）進(jìn)行三氟甲基化時(shí)也能獲得不錯(cuò)的收率。
總之，該文開(kāi)發(fā)了一種高效和實(shí)用的烷基三氟甲基醚的制備方法。該方法反應(yīng)條件溫和，適用范圍廣泛，未來(lái)在制藥和農(nóng)藥領(lǐng)域可能會(huì)有較大的應(yīng)用價(jià)值.
[1] Sheppard, W. A. J. Org. Chem. 1964, 29, 1. [2] Zriba, R.; Magnier, E.;Blazejewski, J.-C. Synlett. 2009, 1131. [3] Marrec, O.; Billard, T.;Vors, J.-P.; Pazenok, S.; Langlois, B. R.J. Fluorine Chem. 2010, 131, 200. [4] Umemoto, T.; Adachi, K.;Isihara, S. J. Org. Chem. 2007, 72, 6905. [5] Koller, R.; Stanek, K.;Stolz,D.; Aardoom, R.;Niedermann, K.;Togni, A. Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 4332
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