Direct Difluoromethylation of Aryl Halides via Base MetalCatalysis at Room Temperature
Long Xu and David A. Vicic
J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 2536?2539
背景介紹
二氟甲基官能團在生命科學領域日趨重要，氟原子可有效調節(jié)疏水性、給電子性質及生物電子等排功能化，并且影響非氟分子代謝途徑。所以發(fā)展新型的二氟甲基化引入方法則顯得尤為重要。傳統(tǒng)的引入方法是通過非催化路徑或者保護基的移除，實現(xiàn)芳香鹵化物的官能團化，例如Amii小組報道的α-三乙基硅二氟甲基醋酸酯結合到芳基碘化物形成芳基二氟甲基醋酸酯，然后水解，脫羧得到二氟甲基化產物。Hartwig小組報道的直接使用Me3SiCF2H為二氟甲基源，以及化學計量的銅催化劑在不低于100oC高溫下實現(xiàn)二氟甲基的引入。上海有機所卿鳳翎小組后來發(fā)現(xiàn)以Bu3SnCF2H替代Me3SiCF2H，KF替代CsF也可實現(xiàn)二氟甲基的引入。
新方法引入
以上三組反應均經過[CuCF2H]這一中間體實現(xiàn)轉化。由于以上反應對條件要求的苛刻性以及中間體的無法分離，作者在該文獻中提出了[(DMPU)2Zn(CF2H)2]這一試劑的使用，該試劑由ICF2H和二乙基鋅在1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2-嘧啶酮 (DMPU)存在下制備。具有收率高，在室溫下可穩(wěn)定保存等特點。該化合物已通過單晶衍射進行了結構確認。
該研究小組探索了該親核試劑與金屬參與的偶聯(lián)反應的一些列穩(wěn)定性研究。由于聯(lián)吡啶配體通常和鋅試劑搭配使用運用在Negishi類反應中，故在該文中繼續(xù)使用該組合(Table 1, entry 1)。
條件篩選
本文，作者以4-碘聯(lián)苯為測試底物，Ni(COD)2為催化劑，通過19F NMR監(jiān)測，嘗試了4,4′-di-tert-butylbipyridine (dtbpy)、1,10-phenanthroline (phen)、dppf、xantphos等配體，以及變換DMSO、DMPU、MeCN、DMF等溶劑，最終確定反應條件為15mol%Ni(COD)，15mol%dppf，DMSO。
底物拓展
隨后研究小組使用優(yōu)化的最佳條件（15mol%Ni(COD)，15mol% dppf DMSO）對底物范圍進行了拓展。缺電子芳基碘化物在該條件下得到了較高的收率，其中4-氰基-碘苯收率高達91%.醛類、脂類及酮類在該條件下也展現(xiàn)出了較高的適用性。值得一提的是帶有供電子的芳基碘化物，如對碘甲苯和對叔丁基碘苯則不適用于該條件。該反應條件還適用于含氧、氮、硫等雜環(huán)體系，并且得到了較高的收率。
除了適應于芳香碘代物以外，該條件也適用于芳香溴代物。相較于已知報道的在80oC參與反應，該反應條件更加溫和，在室溫即可完成。與芳香碘化物類似，該反應條件適用于缺電子芳香體系，并且對芳香雜環(huán)體系如噻吩、吡啶等展現(xiàn)出較好的活性。該反應體系同樣適用于芳基三氟甲磺酸酯體系，并且得到了較高收率。
總結
綜上所述，該文報道了二氟甲基鋅試劑的制備與儲存，以及該鋅試劑與過渡金屬組合使用來催化完成芳基碘化物、溴化物及三氟甲磺酸酯的二氟甲基化。該反應所適用的底物范圍可以有效的構建一個基于鎳催化的二氟甲基化策略。并且磷配體與鎳空間結構的鑒定可以為更好的理解配體如何參與實現(xiàn)富電子芳香鹵化物二氟甲基化過程提供一個全新的研究起點。
來源：覽博網
