Direct Difluoromethylation of Aryl Halides via Base MetalCatalysis at Room Temperature
Long Xu and David A. Vicic
J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 2536?2539
背景介紹
二氟甲基官能團(tuán)在生命科學(xué)領(lǐng)域日趨重要，氟原子可有效調(diào)節(jié)疏水性、給電子性質(zhì)及生物電子等排功能化，并且影響非氟分子代謝途徑。所以發(fā)展新型的二氟甲基化引入方法則顯得尤為重要。傳統(tǒng)的引入方法是通過非催化路徑或者保護(hù)基的移除，實現(xiàn)芳香鹵化物的官能團(tuán)化，例如Amii小組報道的α-三乙基硅二氟甲基醋酸酯結(jié)合到芳基碘化物形成芳基二氟甲基醋酸酯，然后水解，脫羧得到二氟甲基化產(chǎn)物。Hartwig小組報道的直接使用Me3SiCF2H為二氟甲基源，以及化學(xué)計量的銅催化劑在不低于100oC高溫下實現(xiàn)二氟甲基的引入。上海有機(jī)所卿鳳翎小組后來發(fā)現(xiàn)以Bu3SnCF2H替代Me3SiCF2H，KF替代CsF也可實現(xiàn)二氟甲基的引入。
新方法引入
以上三組反應(yīng)均經(jīng)過[CuCF2H]這一中間體實現(xiàn)轉(zhuǎn)化。由于以上反應(yīng)對條件要求的苛刻性以及中間體的無法分離，作者在該文獻(xiàn)中提出了[(DMPU)2Zn(CF2H)2]這一試劑的使用，該試劑由ICF2H和二乙基鋅在1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2-嘧啶酮 (DMPU)存在下制備。具有收率高，在室溫下可穩(wěn)定保存等特點。該化合物已通過單晶衍射進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確認(rèn)。
該研究小組探索了該親核試劑與金屬參與的偶聯(lián)反應(yīng)的一些列穩(wěn)定性研究。由于聯(lián)吡啶配體通常和鋅試劑搭配使用運用在Negishi類反應(yīng)中，故在該文中繼續(xù)使用該組合(Table 1, entry 1)。
條件篩選
本文，作者以4-碘聯(lián)苯為測試底物，Ni(COD)2為催化劑，通過19F NMR監(jiān)測，嘗試了4,4′-di-tert-butylbipyridine (dtbpy)、1,10-phenanthroline (phen)、dppf、xantphos等配體，以及變換DMSO、DMPU、MeCN、DMF等溶劑，最終確定反應(yīng)條件為15mol%Ni(COD)，15mol%dppf，DMSO。
底物拓展
隨后研究小組使用優(yōu)化的最佳條件（15mol%Ni(COD)，15mol% dppf DMSO）對底物范圍進(jìn)行了拓展。缺電子芳基碘化物在該條件下得到了較高的收率，其中4-氰基-碘苯收率高達(dá)91%.醛類、脂類及酮類在該條件下也展現(xiàn)出了較高的適用性。值得一提的是帶有供電子的芳基碘化物，如對碘甲苯和對叔丁基碘苯則不適用于該條件。該反應(yīng)條件還適用于含氧、氮、硫等雜環(huán)體系，并且得到了較高的收率。
除了適應(yīng)于芳香碘代物以外，該條件也適用于芳香溴代物。相較于已知報道的在80oC參與反應(yīng)，該反應(yīng)條件更加溫和，在室溫即可完成。與芳香碘化物類似，該反應(yīng)條件適用于缺電子芳香體系，并且對芳香雜環(huán)體系如噻吩、吡啶等展現(xiàn)出較好的活性。該反應(yīng)體系同樣適用于芳基三氟甲磺酸酯體系，并且得到了較高收率。
總結(jié)
綜上所述，該文報道了二氟甲基鋅試劑的制備與儲存，以及該鋅試劑與過渡金屬組合使用來催化完成芳基碘化物、溴化物及三氟甲磺酸酯的二氟甲基化。該反應(yīng)所適用的底物范圍可以有效的構(gòu)建一個基于鎳催化的二氟甲基化策略。并且磷配體與鎳空間結(jié)構(gòu)的鑒定可以為更好的理解配體如何參與實現(xiàn)富電子芳香鹵化物二氟甲基化過程提供一個全新的研究起點。
來源：覽博網(wǎng)
