Carbonylation of Difluoroalkyl Bromides Catalyzed by Palladium
Hai-Yang Zhao, Zhang Feng,Zhiji Luo, and Xingang Zhang*
Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 1 - 6
DOI:10.1002/anie.201605380
背景介紹
過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)已發(fā)展成為一類非常重要的有機反應(yīng)，在藥學(xué)，功能材料等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。相關(guān)文獻報道很多，但關(guān)于碳-氟碳（C-Rf）鍵構(gòu)建的報道很少，由于氟原子的獨特性質(zhì)顯著影響氟烷基過渡金屬絡(luò)合物的穩(wěn)定性和反應(yīng)性，缺乏預(yù)測性和通用性?？蒲泄ぷ髡邆儑L試通過過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)/氟烷基化將含氟取代基引入有機分子中，發(fā)現(xiàn)該方法高效，環(huán)境友好。但該方法的挑戰(zhàn)是過渡金屬催化的羰基氟烷基化反應(yīng)。該反應(yīng)是一類非常重要的有機化學(xué)反應(yīng)，在合成羰基化合物中具有非常重要的應(yīng)用。鈀催化的插羰反應(yīng)自Heck教授在上世紀70年代發(fā)展以來，已取得了長足的進步與發(fā)展，但其在有機氟化學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用上卻存在很大的挑戰(zhàn)，一直沒有實現(xiàn)。原因是氟原子的高電負性會造成氟烷基碳金屬鍵（Rf-M）具有較強鍵能，不利于插羰。而且，在氟烷基強吸電子效應(yīng)的影響下，氟烷基?；饘傥锓N（RfCOMX）會發(fā)生脫羰反應(yīng)，生成更加穩(wěn)定的氟烷基金屬物種。
新方法引入
為了解決這些問題，作者嘗試了一些探索。首先選取芳基硼酸與簡單商業(yè)可得的二氟烷基溴代物為底物，以鈀為催化劑，驗證該方法的可行性 (Scheme 1)。發(fā)現(xiàn)以不同的便宜易得的二氟烷基溴代衍生物為原料，反應(yīng)官能圖兼容性差，底物范圍窄，且收率不高。
條件篩選
在這基礎(chǔ)上，作者嘗試了鈀催化的芳基硼酸與溴代二氟烷基酯2a的插羰偶聯(lián)反應(yīng)。底物2a不僅價格便宜，而且易得。在1個大氣壓的CO下，Pd催化溴代二氟烷基酯2a與芳基硼酸1a的羰基化反應(yīng)（Table 1）。發(fā)現(xiàn)當(dāng)體系為PdCl2(PPh3)2(5mol％), Xantphos（10mol％），Cs2CO3（2.0當(dāng)量），dioxane(溶劑)和1大氣壓的CO下，羰基化產(chǎn)物3a的收率為14％(entry 1). 在無CO下，插羰偶聯(lián)產(chǎn)物3a的收率為6％(entry 2)。這個結(jié)果以前沒有報道。推測可能是在該反應(yīng)條件下2a分解產(chǎn)生的CO作為用于隨后羰基化的羰基源。繼續(xù)用2a作為CO源，對反應(yīng)條件進行優(yōu)化，如：鈀源，配體，堿和溶劑（for details see the Supporting Information）。結(jié)果表明PdCl2(PPh3)3，Xantphos，K3PO4和dioxane的組合最佳，產(chǎn)率為16％以及31％的副產(chǎn)物二氟乙?；紵N4a（entry 3）?？紤]到銅鹽可以促進轉(zhuǎn)金屬化，提高反應(yīng)收率，作者對銅鹽進行篩選（for details see the Supporting Information）。當(dāng)使用Cu(hfac)2 [hfac=六氟乙酰丙酮單陰離子]時， 3a的收率為35％，副產(chǎn)物4a的產(chǎn)率也增加到64％（entry 4）?？赡茉蚴?a的生成與目標產(chǎn)物生成兩個步驟相互競爭，產(chǎn)物收率低可能是2a分解釋放CO速度緩慢。因此，額外的CO（1大氣壓）被用來抑制這種競爭反應(yīng)，3a收率高達81％ (entry 5)。最后，對添加劑進行篩選，在最佳反應(yīng)條件下，添加孔徑為3埃的分子篩（MS），目標產(chǎn)物3a收率為87％（entry 6）。不添加鈀催化劑或Xantphos，發(fā)現(xiàn)無產(chǎn)物或產(chǎn)物收率低，表明了PdCl2(PPh3)2/ Xantphos在反應(yīng)中起關(guān)鍵作用（for details see the Supporting Information）。
底物拓展
在優(yōu)化好的反應(yīng)條件下，對底物芳基硼酸的范圍進行拓展（Table 2）。發(fā)現(xiàn)不管是富電子或缺電子取代芳基硼酸，反應(yīng)都能順利進行。在反應(yīng)過程中，空間位阻不影響反應(yīng)收率。例如鄰苯基取代的苯基硼酸和（2,5-二甲基苯基）硼酸，得到相應(yīng)的產(chǎn)物，且產(chǎn)率高（3c和3d）。同時，官能團兼容性好，一些對堿或親核敏感基團（酯，甲?；┐蓟?，腈，硫醚，甲硅烷基和溴化物）顯示出優(yōu)異的相容性（3k-3m，3o-3t）。值得注意的是苯酚衍生化的底物以良好的收率得到相應(yīng)的產(chǎn)物3u，而沒有副產(chǎn)物生成，這與之前報道的使用苯酚作為親核試劑進行插羰偶聯(lián)反應(yīng)的結(jié)果形成鮮明對比。該反應(yīng)條件也適用于雜芳族硼酸，像二苯并[b，d]噻吩,咔唑和吡啶等底物（3v-3y）。
為了驗證該催化體系的普適性，對底物2a進行拓展，選取典型的溴代二氟乙酰胺衍生物作為研究對象（2b-2e）（Table3）。發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物收率高和官能團兼容性好。重要的是，含有二氟乙酰胺的氨基酸在該條件下反應(yīng)，相應(yīng)的產(chǎn)率高（5e和5f）。通常在鈀催化的反應(yīng)中，硫醚使鈀催化劑中毒，從而抑制反應(yīng)，但該條件下蛋氨酸殘基不影響反應(yīng)（5f）。
作者考慮到膦?；谆–F2PO(OEt)2）基團在藥物化學(xué)中一種重要的結(jié)構(gòu)單元，其中二氟亞甲基(CF2)可以作為氧原子的生物電子等排體。作者對二氟烷基的底物作出很小的變動，二氟甲基溴化物轉(zhuǎn)化為溴代二氟甲基膦酸酯2f（5g-5k），反應(yīng)順利進行。底物甚至可以拓展為溴代二氟甲基苯并惡唑及其衍生物（51-5p）。但在這些情況下，用Pd(OAc)2代替PdCl 2（PPh3）2,不需加入銅鹽和分子篩。此外，底物為芳基二氟甲基溴代衍生物時，分別比較高的收率得到相應(yīng)的產(chǎn)品5q和5r。值得注意的是，加入富電子N-雜環(huán)卡賓配體N，N-bis（2,6-二異丙基苯基）咪唑-2-亞基，IPr），沒有活化的1,1-二氟烷基化合物在反應(yīng)中也能進行（5s）。
接著將含硼酸的底物拓展到芳基三氟硼酸鉀鹽。發(fā)現(xiàn)3a和3g的產(chǎn)率比前面的高（1a'和1g'）（Scheme 2a）。這個發(fā)現(xiàn)為快速高效合成不同的含二氟亞甲基化結(jié)構(gòu)單元（3e或3f）的化合物提供新思路。如Scheme 2b所示，通過維蒂希反應(yīng)，3e中的羰基轉(zhuǎn)化成乙烯基?；衔?f脫羧得到二氟甲基酮7。而且，將化合物3f中的羰基和酯還原，高收率得到二醇8。重要的是，3e和含肼化合物縮合高收率得到生物活性化合物4,4-二氟吡唑-5-酮9a和9b。最后，應(yīng)用該條件也可以一步90％收率合成氟化多肽11（Scheme 2c）。治療心血管疾病的藥物分子非諾貝特中的二氟烷基化，也可以運用該方法（Scheme 2d）。
機理探索
為了探索該反應(yīng)機理，作者進行了幾個實驗，如Scheme 3所示。首先，為了驗證該反應(yīng)是否經(jīng)過氟烷基自由基途徑，加入自由基傳遞劑α-環(huán)丙基苯乙烯14，在優(yōu)化好的反應(yīng)條件下反應(yīng)（Scheme 3a）。并環(huán)產(chǎn)物15的形成，表明該反應(yīng)經(jīng)過二氟烷基自由基的單電子轉(zhuǎn)移（SET）途徑。形成的自由基中間體可以通過其與自由基捕獲劑苯基叔丁基反應(yīng)硝酮（PBN）反應(yīng)，然后通過ESR研究加以證實（見支持信息）。其次，溴代二氟乙酰胺2b的羰基化也可以使用甲醇作為親核試劑（Scheme 3b），推測反應(yīng)過程中生成氟代酰基鈀絡(luò)合物。為了驗證沒有鈀參與，也可以通過自由基羰基化生成酯，設(shè)計了2b和甲醇之間，在不存在鈀催化劑下進行該反應(yīng)的方案（Scheme 3c）。然而，加入光催化劑Ir(bpy)3，在藍光LED照射下并沒有觀察到產(chǎn)物17，但是發(fā)現(xiàn)有二氟烷基自由基[Et2NC-(O)CF2.]。這個結(jié)果證明鈀催化劑非常重要。
在以上研究基礎(chǔ)上，作者提出一種可能機理。推測該反應(yīng)先由Pd0Ln物種與氟鹵烷烴經(jīng)單電子轉(zhuǎn)移（SET）生成二氟烷基自由基A[RCF2C.]和B物種 [BrPd（I）Ln].隨后, 物種A與B發(fā)生自由基加成提供新物種C [BrPdLn-CF2R]。CO以1,1插入到物種C（BrPdLn-CF2R），得到關(guān)鍵中間體二氟烷基?；Z絡(luò)合物D [BrPdLn-（CO）CF2R]。 D與芳基硼酸經(jīng)過轉(zhuǎn)金屬化，隨后進行還原消除得到羰基化產(chǎn)物和Pd物種Pd0Ln。另外一種途徑，在CO參與下，B物種[BrPd（I）Ln]與二氟烷基?；杂苫纬晌锓ND，再繼續(xù)催化循環(huán)。
總結(jié)
總之，作者首次報道了過渡金屬催化氟烷基化插羰偶聯(lián)反應(yīng)。反應(yīng)條件溫和，底物范圍廣，官能團兼容性好。運用該方法可以合成各種重要和有用的氟化物。在反應(yīng)過程中BrCF2CO2Et既可以作為氟源，又可以作為CO碳源，在沒有CO的存在下就可以發(fā)生自洽插羰反應(yīng)。該課題組正在對該反應(yīng)的詳細機理以及該反應(yīng)的拓展正在進行研究。
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