Synthesis of α-Fluoroketones by Insertion of HF into a Gold Carbene
Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 1–6
氟原子作為藥物、農(nóng)藥和材料研發(fā)中常見的取代基團(tuán)，向有機(jī)分子中引入氟原子成為了有機(jī)化學(xué)里重要的命題之一。引入氟原子最常見的方式是氟取代，但是氟取代的定位效果并不好。近些年來通過過渡金屬催化引入氟原子的思路引起了化學(xué)家們的興趣。但是這種方法并沒有得到廣泛的應(yīng)用，問題主要在于F與金屬的親和性并不好。在前人的研究中使用過渡金屬催化氟官能團(tuán)化的方法主要有以下幾種：
利用R-PdII-F,R-PdIV-F還原消除； F親核試劑進(jìn)攻烯丙基鈀絡(luò)合物； HF與炔基化合物加成。
這些反應(yīng)往往需要特殊的試劑和配體，反應(yīng)條件劇烈并且底物適用性窄。在較長(zhǎng)時(shí)間里，過渡金屬催化引入氟原子的應(yīng)用受到一定的限制。
α-氟代羰基化合物是藥物化學(xué)中重要的合成模塊。在以往的反應(yīng)中，使用親核性F試劑的反應(yīng)選擇性較差，而使用親電性F試劑（如Selectfluor）氧化性太強(qiáng)，底物適用性又較差。本文使用氮氧化物作為氧化劑，反應(yīng)條件溫和，具有很好的開發(fā)價(jià)值。本文使用Au-卡賓絡(luò)合物與HF反應(yīng)的報(bào)道尚屬首次。
首先，作者以苯乙炔和HF·Py絡(luò)合物為底物篩選反應(yīng)條件：
篩選不同的引發(fā)劑發(fā)現(xiàn)只有AgNTf2能引發(fā)反應(yīng)；
幾種配體中Buchwald類膦配體表現(xiàn)較好，其中使用JohnPhos所得產(chǎn)率最高，為89%；
拓展不同的氮氧化物發(fā)現(xiàn)只有8-甲基喹啉氧化物能發(fā)生反應(yīng)；而使用Et3N-HF作為F源由于其堿性過強(qiáng)，未能檢測(cè)到產(chǎn)物；
實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，減少Ag引發(fā)劑的當(dāng)量對(duì)反應(yīng)有利；
降低Au催化劑的當(dāng)量到0.5mol%時(shí)，雖然反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)，但收率并未降低；這可降低了反應(yīng)成本。
值得一提的是這一反應(yīng)對(duì)水和氧氣均不敏感，不需要額外保護(hù)措施。
隨后，作者利用最優(yōu)反應(yīng)條件進(jìn)行底物篩選：
苯環(huán)上有取代基的苯乙炔：無論是給電子基團(tuán)還是吸電子基團(tuán)在不同位置都得到了很好的產(chǎn)率。其中-OH、-NHTs和鹵素均對(duì)反應(yīng)沒有影響。
當(dāng)苯基變?yōu)槠渌s環(huán)時(shí)，含N、O或S雜環(huán)的產(chǎn)率都在90%以上。值得一提的是，其中富電子的噻吩和苯并噻吩在這一條件下均未被氧化。
脂肪族端炔也可以發(fā)生反應(yīng)，-OBn、-OBz、-OTs和-OMs等敏感取代基均對(duì)反應(yīng)無影響。
天然產(chǎn)物分子中，多糖、雌激素和膽固醇類結(jié)構(gòu)也可以發(fā)生反應(yīng)。
此外，通過這一方法得到的α-氟代羰基化合物可以繼續(xù)做衍生化反應(yīng)，可便捷地得到一系列含F(xiàn)多官能團(tuán)化合物。例如：羰基還原為羥基；羰基還原氨化；α位縮合或發(fā)生1,4加成反應(yīng)。
綜上所述，本文利用HF插入Au-卡賓絡(luò)合物合成α-氟代羰基化合物是一種使用、高效的方法。該方法使用溫和的氮氧化物作為氧化劑，反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單、對(duì)水和空氣都不敏感、且具有很好的官能團(tuán)容忍性。且通過該方法得到α-氟代羰基化合物，可快捷轉(zhuǎn)化為多種含F(xiàn)化合物，是定向引入F原子的新途徑。
來源：覽博網(wǎng)
