Lisi He and Gavin Chit Tsui*
Org. Lett. 2016, 18, 2800-2803
DOI: 10.1021/acs.orglett.6b00999
很多重要的藥物分子，包括抗HIV藥物依法韋侖(Sustiva)，抗抑郁藥物氟西汀(Prozac)和抗炎藥塞來昔布(Celebrex)等都有三氟甲基。由于三氟甲基(CF3-)的獨特性質，將其引入到有機化合物中能提高藥物的生物利用度，親脂性，受體結合的選擇性以及代謝穩(wěn)定性。因此三氟甲基化方法蓬勃發(fā)展起來。盡管三氟甲基化炔在醫(yī)藥，農藥和材料科學廣泛存在，相比在芳烴&雜環(huán)芳烴三氟甲基化所取得的進展，炔烴三氟甲基化[C(SP)-CF3]尚處于起步階段。
>>>> 研究背景
盡管三氟甲基化炔在醫(yī)藥，農藥和材料科學廣泛存在，相比在芳烴和雜環(huán)芳烴三氟甲基化所取得的進展，炔烴三氟甲基化[C(SP)-CF3]尚處于起步階段。幾十年來，化學家發(fā)展了各種不同類型的向有機分子引入三氟甲基的反應，但這些方法存在反應條件苛刻、原料難得及選擇差等缺點。
近年來， 在金屬有機化學研究的推動下，三氟甲基化反應成為研究熱點并取得了重大突破。目前報道的合成含三氟甲基化合物的方法都是含三氟甲基的親核試劑與相應的親電試劑反應，這個反應過程繁瑣,且受敏感的有機金屬影響。C-H鍵的直接轉換末端炔到C-CF3健將是一個更有吸引力的解決方案(Scheme1)。
本文介紹了一種用CF3H高效合成三氟甲基化炔的方法。相比以前文獻報導過的其他CF3源(TMSCF3, PhC(O)CF3, PhSOCF3)，本文報導的氟源三氟甲烷CF3H來價格低廉(來源于聚四氟乙烯樹脂Teflon生產中的副產物)，原子經濟性高，無毒，是對環(huán)境友好(ozone-friendly) 的化工原料。 作者首先以2-ethynylnaphthalene為底物篩選了最佳反應條件(Table1) CuCF3制備方法B (見下)，通入空氣，以TMEDA為配體，可以95%收率得到產物(方法9)。
末端炔如1a往往來自脫TMS保護的炔烴，在三氟甲烷來源CuCF3試劑含有三乙胺·3HF和KF，這也是經典的脫TMS的條件。因此，我們設想這試劑可同時執(zhí)行脫TMS保護的炔硅基同時引入三氟甲基，節(jié)省處理端炔，特別是對于一些敏感和不穩(wěn)定末端炔烴。實驗表明，TMS保護的炔((4-methoxyphenyl)ethynyl) trimethylsilane以90％產率順利的實現三氟甲基化 (Scheme 2)。這種一鍋法脫TMS且三氟甲基化的合成策略特別方便和高效。
底物的拓展研究 隨后作者在最佳反應條件下，對底物進行了擴展, 文中實驗的三十多個底物都給出了較好的產率 (Scheme 3)：
1.供電芳香炔比缺電子芳香炔收率好；
2.鹵代芳香炔也能很好的反應；
3.鄰位取代基芳香炔、雜環(huán)和烷烴類炔都能取得相當高的收率。
作者也對反應的機理進行了推演 (Scheme 4)：
[Cu(I)CF3]被空氣氧化成[Cu(II)CF3]，然后和二胺TMEDA配位以形成穩(wěn)定的Cu-CF3螯合物來增加銅的電子密度，化合物炔1在空氣存在下，與螯合物形成配合物4，它經還原消除得到產物2；當然，同時化合物炔1也可在[Cu(I)CF3]試劑下通過氧化形成自身偶聯二炔產物3。
綜上所述，使用廉價的工業(yè)原料三氟甲烷 (CF3H) 作為CF3源，形成空氣穩(wěn)定CuCF3試劑 (可規(guī)模制備)，與二胺配體四甲基乙二胺 (TMEDA) 螯合，在溫和條件下對端炔和TMS保護炔都能得到很好收率的三氟甲基炔烴化合物。此方法操作方便、收率高以及具有很好的底物兼容性，具有很好的應用前景。
來源：覽博網
