XiaoxuQi, Pinhong Chen, and Guosheng Liu
Angew. Chem. Int. Ed.10.1002/anie.201703841
DOI : 10.1002/anie.201703841
背景介紹
目前關(guān)于C-H鍵的選擇性轉(zhuǎn)化報(bào)道很多，該方法不僅有效，而且原子經(jīng)濟(jì)性好。含氟有機(jī)化合物在藥物，農(nóng)藥和材料科學(xué)中非常重要，將C-H鍵直接通過氧化氟化，三氟甲基化，和三氟甲硫醇化等轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的含氟化合物引起很多科學(xué)家關(guān)注。這些反應(yīng)區(qū)別在于OCF3陰離子易分解和三氟甲氧基試劑種類有限導(dǎo)致極難進(jìn)行催化三氟甲氧基化反應(yīng)。最近，作者課題組首次報(bào)道了在-20℃溫度下，通過Pd（II / IV）循環(huán)，催化氧化烯烴的三氟甲氧基化(Scheme 1a)。然而，與在溫和條件下發(fā)生的烯烴的雙官能化反應(yīng)不同，大多數(shù)C-H鍵官能化反應(yīng)條件比較苛刻，這明顯阻礙了性質(zhì)不穩(wěn)定的OCF3試劑用于新的催化體系設(shè)計(jì)。因此，C-H鍵的三氟甲氧基化研究進(jìn)展緩慢。這篇文章中，作者課題組報(bào)道了最近在鈀催化烯丙基C-H鍵氧化三氟甲氧基化上取得的重要成功。其中，通過易合成和熱穩(wěn)定的CsOCF3原位緩慢生成AgOCF3對反應(yīng)至關(guān)重(Scheme 1b)。
在過去十年里，鈀催化氧化烯丙基C-H鍵官能化已經(jīng)獲得了重要進(jìn)展，而且大多數(shù)反應(yīng)條件溫和（室溫）。考慮到三氟甲氧基的性質(zhì)，作者推測，與其他反應(yīng)相比，鈀催化烯烴的烯丙基C-H活化可能是一個(gè)比較好的用來檢驗(yàn)C-H鍵三氟甲氧基化的模板反應(yīng)。但是，與以前報(bào)道的高價(jià)鈀參與的三氟甲氧基化反應(yīng)不同,烯丙基C-H官能化通常經(jīng)歷Pd（0 / II）催化循環(huán)。 Vicic和合作者的報(bào)道中指出低價(jià)(NHC)CuIOCF3和(NHC)AuIOCF3絡(luò)合物是非常不穩(wěn)定的。因此，問題是在Pd(0 / II)催化循環(huán)過程中，三氟甲氧基化合物的分解速度有多快，以及如何避免副反應(yīng)？
新方法引入
事實(shí)上，作者從在室溫下，1a與Pd(OAc)2 /AgOCF3 /BQ體系的初始反應(yīng)中觀察到AgOCF3的快速分解，同時(shí)伴隨有少量目標(biāo)產(chǎn)物2a (table 1, entry 1)。盡管Szabó及其同事報(bào)道了Pd(II /IV)催化循環(huán)非常適用于烯丙基乙酰氧基化，但相似的反應(yīng)條件不適用于烯丙基三氟甲氧基化。在強(qiáng)氧化劑如SelectFluor，NFSI，I(III)試劑(see SI)存在下，沒有或痕量產(chǎn)物2a被檢測到(<3％)。催化劑篩選結(jié)果顯示，PdCl2(MeCN)2優(yōu)于其它Pd催化劑，獲得20％的產(chǎn)物(entries 2-3)。由于AgOCF3的快速分解，進(jìn)一步優(yōu)化反應(yīng)條件也不能提高反應(yīng)產(chǎn)率，以及氟化副產(chǎn)物。此外，其它OCF3源，如CsOCF3，Me4NOCF3和TASOCF3 也沒有效果(entries 4-6)。這些結(jié)果表明，盡管AgOCF3分解嚴(yán)重，但銀在三氟甲氧基化中起著重要作用。為了減少這種副反應(yīng)，我們推測，從難溶性O(shè)CF3鹽原位緩慢生成AgOCF3可能對反應(yīng)有利。為了驗(yàn)證這個(gè)推測，作者通過廣泛篩選，發(fā)現(xiàn)AgBF4（1.2當(dāng)量）和CsOCF3（3.0當(dāng)量）的組合效果最好，以39％的收率得到2a（entries 7-8）。同時(shí)，由于存在方程式1中的平衡，作者推斷在密閉的反應(yīng)瓶中，添加無關(guān)的AgF可能有助于阻止分解。的確，添加AgF后（entry 9）反應(yīng)產(chǎn)率增加到46％。此外，增加CsOCF3量至3.5當(dāng)量（entry 10）,產(chǎn)率可以略微增加到51％。同時(shí)，作者還發(fā)現(xiàn)，加入催化量羧酸（A1）和稍微增加鈀催化劑負(fù)載量（15 mol％）有利于反應(yīng)（產(chǎn)率 entries 11-12）;或者用2,4,6-三甲基苯甲酸（A2）來替代，得到目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率更高（78％，entry 13）。加入2,4,6-三甲基苯甲酸A2可以加速反應(yīng)速率（見支持信息）。最后,發(fā)現(xiàn)以PdCl2(PhCN)2為催化劑，增加反應(yīng)物濃度（entries 14-15）,產(chǎn)物收率最高。值得注意的是，在不存在Pd（II）催化劑或BQ的情況下（entries 16-17），不發(fā)生反應(yīng)。在室溫條件下，所有這些反應(yīng)都可以得到優(yōu)異的區(qū)域和立體選擇性產(chǎn)物E-2a。
底物拓展
優(yōu)化好反應(yīng)條件后，作者對底物范圍進(jìn)行拓展(Table 2)。芳環(huán)上含有富電子（1a-1c和11-1m）和缺電子（1e-1k）取代基的烯丙基芳烴，都可以以中等到良好的產(chǎn)率得到線性E-構(gòu)型產(chǎn)物2a-2k，而且產(chǎn)物具有優(yōu)異的區(qū)域和立體選擇性。另外，官能團(tuán)兼容性好，在芳環(huán)上引入不同官能團(tuán)，例如鹵素（2e，2f），三氟甲磺酸酯（2g），三氟甲基（2h），羧酸酯（2i），酮（2j）和腈（2k）等。
為了探討這些烯丙基三氟甲氧基化產(chǎn)物的潛在應(yīng)用，如方案2所示，作者用m-CPBA為氧化劑，對產(chǎn)物2a進(jìn)行環(huán)氧化，以78％的收率得到單一異構(gòu)體E-3，其可以作為含OCF3的合成子，進(jìn)而獲得各種含三氟甲氧基結(jié)構(gòu)單元。例如，環(huán)氧化物可以被疊氮化物或格式試劑進(jìn)攻，立體選擇性地得到單一異構(gòu)體4a(產(chǎn)率：73％)或4b(產(chǎn)率：75％)。同時(shí)，用強(qiáng)路易斯酸Sc(OTf)3處理，環(huán)氧化合物3可以有效地轉(zhuǎn)化成含α-OCF3的酮4c，產(chǎn)率為64％。
機(jī)理探討
為了更好地了解反應(yīng)機(jī)理，作者合成了π-allyl-Pd二聚體5，并用AgBF4 / CsOCF3 / AgF處理。類似于催化反應(yīng)，反應(yīng)僅在BQ（eq 2）存在下才能發(fā)生。這一實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，BQ可以作為π-受體配體來活化 π-allyl-Pd中間體，促進(jìn)OCF3陰離子快速親核進(jìn)攻。同時(shí)，π-allyl-Pd復(fù)合物6（順式/反式= 4/1）用來解決立體化學(xué)。如eq3所示，6的三氟甲氧基化反應(yīng)主要得到trans-7（順式/反式= 1/4），表明反應(yīng)過程中立體構(gòu)型發(fā)生翻轉(zhuǎn)。雖然詳細(xì)的機(jī)理尚不明確，但作者認(rèn)為C-OCF3鍵形成可能經(jīng)歷AgOCF3的SN2親核取代途徑。然而，與另一種π-allyl-Pd(OCF3)復(fù)合物分子間雙金屬途徑不能排除。
此外，對烯丙基苯（1d）和對位取代的烯丙基苯（1c，1h或1k）之間的競爭反應(yīng)進(jìn)行研究，結(jié)果表明缺電子底物（1h，1k）主要得到產(chǎn)物2h和2k （eq 4）。該現(xiàn)象表明，烯丙基C-H活化先于在烯丙基碳上具有較強(qiáng)酸性的質(zhì)子上發(fā)生。
在上面基礎(chǔ)上，使用1a和d2-1a的混合物來展開競爭性氘動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)（KIE）研究，結(jié)果顯示KIE（kH / kD）為4.6（eq 5）。另一方面，這兩個(gè)底物的反應(yīng)速率的獨(dú)立測量仍然顯示出大的KIE值(kH / kD = 2.6，eq 6)。這些數(shù)值表明烯丙基C(sp3)-H鍵活化是決速步驟。
基于上述分析，作者提出了一種可能機(jī)理，如方案3所示。首先，Pd（II）催化烯丙基C-H鍵活化引發(fā)反應(yīng)，得到π-allyl-Pd(II)中間體II，緊接著通過三氟甲氧基的SN2親核取代得到三氟甲氧基化產(chǎn)物，再與BQ配位，釋放的Pd（0）催化劑再被BQ氧化，重新生成Pd（II）催化劑。在這里，Pd（II）催化劑存在下，起決速作用的烯丙基C-H鍵的活化導(dǎo)致AgOCF3的分解。為了減少這種副反應(yīng)，兩個(gè)關(guān)鍵特征對這種轉(zhuǎn)化是否成功起至關(guān)重要作用：（1）加入羧酸A2可加速烯丙基C-H活化（見SI）; （2）使用難溶性和穩(wěn)定性好的CsOCF3，逐步釋放活性三氟甲氧基試劑AgOCF3，降低其濃度，減慢分解。
總結(jié)
總結(jié)，作者首次報(bào)道了鈀催化烯丙基C-H三氟甲氧基化反應(yīng)，提供了一種有效合成含OCF3有機(jī)小分子的新方法。重要的是，目在室溫下，可以通過Pd(0/II)催化循環(huán)來實(shí)現(xiàn)催化三氟甲氧基化。此外，原位緩慢合成關(guān)鍵的AgOCF3試劑對反應(yīng)至關(guān)重要。作者實(shí)驗(yàn)室正在進(jìn)一步探索新的三氟甲氧基反應(yīng)。
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