芳基鹵化物和有機(jī)金屬試劑的催化交叉偶聯(lián)是合成聯(lián)芳基的有效工具（Scheme 1A）。最近，非預(yù)官能團(tuán)化底物的氧化性C-H/C-H偶聯(lián)已成為一種新的替代方案（Scheme 1B），但其開發(fā)仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。因此，選擇性非金屬催化的C-H/C-H偶聯(lián)的開發(fā)意義重大。
酚類，特別是不對(duì)稱酚衍生的聯(lián)芳基廣泛存在于自然界、生物材料和催化劑的配體中，其制備方法通常需要多步驟預(yù)官能團(tuán)化或保護(hù)基操作和/或金屬的使用。因此，未保護(hù)酚的非金屬氧化偶聯(lián)引起關(guān)注，但避免自偶聯(lián)充滿挑戰(zhàn)（Scheme1C）。目前，利用其他方法已實(shí)現(xiàn)了酚的非金屬交叉偶聯(lián)（Scheme 1D）。亞砜可以用于改變酚配偶體的反應(yīng)性，從而為其氧化偶聯(lián)提供另一種方法。近日，曼徹斯特大學(xué)David J. Procter課題組開發(fā)了一種酚與各種親核試劑（如其他酚、芳烴和1,3-二酮）的非金屬氧化交叉偶聯(lián)方法（Scheme 1E），用于合成聯(lián)芳基、2-芳基-1,3-二羰基化合物和苯并呋喃，該成果發(fā)表于近期Chem. Sci.（DOI: 10.1039/C9SC05668H）。
（圖片來源：Chem. Sci.）
酚與其他酚、酚衍生物和芳烴的氧化交叉偶聯(lián)：首先，作者用亞砜4a處理苯酚1a，經(jīng)三氟乙酸酐（TFAA）活化，再加入2a可以91%的收率得到偶聯(lián)產(chǎn)物3a。在3、6和7位含溴、甲氧基、苯基、氰基和酯基的2-萘酚以及1-萘酚、苯酚及其甲基醚衍生物均可以耐受該偶聯(lián)反應(yīng)（Scheme 2）。此外，芘與1a偶聯(lián)生成3r。苯酚偶聯(lián)配偶體（Ar1）也可以多種多樣，其鄰位與一系列親核配偶體偶聯(lián)，得到相應(yīng)的產(chǎn)物。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，用1,2,4-三甲氧基苯處理4-甲氧基苯酚可以使雙芳基化產(chǎn)物3ab'的收率提高至46%；而用2.2 eq.亞砜4a和2.0 eq. 1,2,4-三甲氧基苯可以將3ab'的收率提高至80%。有趣的是，通過對(duì)偶聯(lián)條件進(jìn)行調(diào)整，可以得到偏向單或雙偶聯(lián)產(chǎn)物；當(dāng)用CH2Cl2/TFA（1:1）為溶劑時(shí)，有利于單芳基化產(chǎn)物的形成。最后，該氧化偶聯(lián)可以克級(jí)規(guī)模進(jìn)行。
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1,3-二羰基化合物可以用作第二親核配偶體（Scheme 3）。利用1,3-二苯基丙烷-1,3-二酮處理1a得到6a。將鄰位偶聯(lián)產(chǎn)物進(jìn)行環(huán)化可以得到苯并呋喃產(chǎn)物，如4-甲氧基苯酚可以得到芳?；鵞b]苯并呋喃6e。
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基于對(duì)三芳基化合物3ab'和3ac'的合成興趣（Scheme 2），作者設(shè)想了一種迭代過程，即將苯酚與兩個(gè)不同的親核配偶體依次進(jìn)行非金屬的氧化偶聯(lián)（Scheme 4）。例如，將4-甲氧基苯酚與1,2,4-三甲氧基苯偶聯(lián)得到3ab后，再經(jīng)1,3-二甲氧基苯處理得到不對(duì)稱的二芳基苯酚7a。1,3-二苯基丙烷-1,3-二酮也可以用作第三親核配偶體，并得到C7位芳基化的苯并呋喃7c和7h。
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氧化交叉偶聯(lián)反應(yīng)機(jī)理研究：基于以上研究，作者提出了氧化交叉偶聯(lián)的可能機(jī)理（Scheme 5A）：首先，用TFAA活化亞砜4a得到酰氧基硫鎓鹽II，然后其與苯酚偶聯(lián)配偶體經(jīng)間斷的Pummerer反應(yīng)生成芳氧基硫鎓鹽I。隨后，第二配偶體進(jìn)攻第一配偶體的鄰位或?qū)ξ粚?dǎo)致C-C鍵形成并釋放出3-甲基苯并噻吩。通過對(duì)照實(shí)驗(yàn)（Scheme 5B），作者驗(yàn)證了羥基在第一配偶體中的重要作用，并表明苯酚的活化是通過中間體I進(jìn)行的。然而，作者無法檢測(cè)或分離出該中間體，需要進(jìn)一步研究確切的苯酚活化的機(jī)理。此外，作者還發(fā)現(xiàn)兩個(gè)親核配偶體的加料順序很關(guān)鍵（Scheme 5C），表明活化的亞砜I和第一苯酚配偶體形成芳氧基硫鎓鹽的過程快速且不可逆，并且芳氧基硫鎓鹽中間體具有顯著不同的反應(yīng)性。
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結(jié)語：
David J. Procter課題組開發(fā)了一種亞砜介導(dǎo)的酚與各種親核試劑如苯酚、1,3-二酮和芳烴之間的非金屬氧化交叉偶聯(lián)方法。該交叉偶聯(lián)的關(guān)鍵在于：與第二親核配偶體偶聯(lián)之前，通過間斷的Pummerer反應(yīng)捕獲和反轉(zhuǎn)第一親核配偶體的反應(yīng)性。此外，在該偶聯(lián)反應(yīng)中未觀察到自偶聯(lián)，避免了替代的Pummerer反應(yīng)和重排過程。
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