在過去的十多年里，可見光光催化劑在單電子轉(zhuǎn)移（SET）的氧化還原中性反應（single-electron transfer redox-neutral reactions）上的巨大成功，同時也為合成化學家提供了強大的工具來制備那些傳統(tǒng)方法難以合成的化合物。然而，這些光催化劑大多是貴金屬絡合物或復雜的有機染料，因此存在成本較高、氧化還原電勢調(diào)節(jié)比較有限、與強親核試劑、親電試劑或自由基中間體不兼容以及在產(chǎn)物純化過程中除去過渡金屬比較困難等限制性。相比之下，電化學合成是一個新興的氧化還原平臺，優(yōu)勢在于環(huán)境友好、經(jīng)濟實惠、便于放大以及適用于多種轉(zhuǎn)化。
在過去，電化學合成方法只是在一個電極上得到產(chǎn)物，而在另一電極上產(chǎn)生副產(chǎn)物，并且電化學轉(zhuǎn)化反應的性質(zhì)不是氧化就是還原。試想，如果能在正負電極上同時得到產(chǎn)物（成對電化學合成，paired electrosynthesis），無疑會大大提高電化學合成的效率，這就有賴于氧化還原中性的電化學，但幾乎還未實現(xiàn)。這是因為很難控制產(chǎn)生的高反應性中間體是在電極間傳輸還是通過其他途徑變成副產(chǎn)物。此時，微流控技術或許是個不錯的手段，因為它的微米級通道可以提供可控的、快速的物質(zhì)傳輸機會，也在最近的一些電化學合成應用中表現(xiàn)出色（Brown, Chem. Rev., 2018, 118, 4573–4591; Chem. Rev., 2018, 118, 4541–4572）。近日，美國麻省理工學院（MIT）的Klavs F. Jensen教授課題組和Stephen L. Buchwald教授課題組合作，利用微流控的氧化還原中性電化學（μRN-eChem）平臺成功在兩個電極產(chǎn)生活性中間體并發(fā)生想要的單電子自由基-自由基交叉偶聯(lián)反應（SET radical-radical cross-coupling reactions）、Minisci反應和鎳催化的C(sp2)-O交叉偶聯(lián)反應，克服了之前光化學激發(fā)的單電子轉(zhuǎn)移氧化還原反應的不足。其中的關鍵在于——正負電極之間需要相距25 μm。相關結(jié)果發(fā)表在Science 上，第一作者為莫一鳴博士（現(xiàn)任職于浙江大學）和陸釗洪博士。
Stephen Buchwald教授（左）和Klavs Jensen教授（右）。圖片來源：MIT之所以選擇研究單電子自由基-自由基偶聯(lián)反應，是因為它可以在無過渡金屬催化下構(gòu)筑C(sp2)-C(sp3)鍵。如下圖A所示，在光催化反應中，持久自由基（persistent radical，P?）和瞬態(tài)自由基（transient radical，T?）是在均相溶液中持續(xù)產(chǎn)生并結(jié)合得到交叉偶聯(lián)產(chǎn)物；而在電化學體系中，持久自由基和瞬態(tài)自由基分別來自兩個不同的電極（下圖B），并需要P?遷移到另一電極表面與T?進行反應。但是在傳統(tǒng)的電化學裝置中，電極的距離從毫米到厘米，兩種自由基還沒來得及有效接觸就發(fā)生分解，導致無法實現(xiàn)P?和T?的交叉偶聯(lián)。相比之下，在微流控平行流道中，電極間的自由基遷移是由分子擴散控制的，特征時間可以用t = d2/D表示（其中d是電極間距，D是分子擴散系數(shù)）。因此，如果采用極薄的電極間距流通池或許可滿足自由基的快速擴散以克服其分解，從而選擇性地得到自由基-自由基的交叉偶聯(lián)產(chǎn)物。
光催化和電化學在單電子轉(zhuǎn)移氧化還原反應中的區(qū)別。圖片來源：Science為了驗證上述μRN-eChem平臺的設想，研究人員選擇Kolbe電解脫羧來產(chǎn)生瞬態(tài)自由基（因為其對多數(shù)羧酸適用），同時選擇缺電子的芳基甲腈作為在陰極產(chǎn)生持久自由基的前體（半波電位E1/2 = -2.01 V）。此外，他們設計的μRN-eChem的正負電極間距是可調(diào)的（25 to 500 μm），電極是通過532 nm激光微機械加工的玻璃碳制成，將氟化乙烯丙烯聚合物薄膜夾在中間形成微流控通道。紫外-可見光光譜電化學測量顯示持久自由基前體4,4’-聯(lián)苯二腈（BPDN, 6）生成的陰離子自由基7的零級分解動力學（下圖D）。將7與兩類分別來自羧酸8和10的瞬態(tài)自由基進行交叉偶聯(lián)反應，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物9和11的收率均隨著電極間距增加而降低，只是相對穩(wěn)定的瞬態(tài)自由基8對電極間距敏感度稍低而已。最終，他們確認最小電極間距（25 μm）可以產(chǎn)生亞秒級分子擴散時間，遠遠低于7的壽命，這就要比傳統(tǒng)的電化學方法有更好的偶聯(lián)選擇性。
μRN-eChem平臺設計思路。圖片來源：Science經(jīng)過條件篩選，研究人員發(fā)現(xiàn)Bu4NOH作為堿、MeCN作為溶劑以及6當量的羧酸（3當量也可以，但收率降低9%）能給出最好的收率，該反應也不需要額外的電解質(zhì)，因為微流控通道具有很好的導電性。在最優(yōu)條件下，研究人員進行了大量的底物擴展（下圖）。結(jié)果顯示，脂肪族羧酸（在光化學反應中這類化合物產(chǎn)生的自由基不穩(wěn)定，通常會快速分解）或芐基羧酸（如抗炎藥萘普生16b）都能很好的與1,4-二氰基苯（DCB）發(fā)生交叉偶聯(lián)反應，以49-73%的收率得到偶聯(lián)產(chǎn)物（12-19）；苯甲酰基保護的α-氨基酸（產(chǎn)生α-氨基自由基）也能作為自由基前體，并很好地轉(zhuǎn)化為苯甲酰胺（20、21；收率分別為70%、71%）；含有不同取代基（如酯基、雜環(huán)化合物）的芳基甲腈也能兼容該反應，以49-80%的收率得到偶聯(lián)產(chǎn)物（22-26）。
除了羧酸，其他瞬態(tài)自由基前體也能參與該反應。如下圖A所示，胺27（Ep/2 = +0.50 V）發(fā)生陽極氧化生成陽離子自由基中間體28，接著去質(zhì)子化生成α-氨基烷基自由基29，然后與陰極產(chǎn)生的持久自由基31發(fā)生交叉偶聯(lián)反應生成α-C-H芳基化產(chǎn)物33（收率69%）和34（收率64%）。同樣的，三氟硼酸鹽35（Ep/2 = +0.55 V）也能通過電化學脫硼生成C(sp3)烷基自由基36，隨后與31發(fā)生自由基-自由基偶聯(lián)反應得到38和39（收率分別為73%和50%，下圖B）。值得一提的是，這種μRN-eChem平臺還能與其他催化機制協(xié)同作用，比如硫醇催化的烯丙基芳基化反應中硫醇41（Ep/2 = +0.41 V）可以在堿性條件下通過陽極氧化產(chǎn)生巰基自由基40，可以區(qū)域選擇性地攫取烯烴42上烯丙位的氫產(chǎn)生烯丙基自由基43，隨后被持久自由基31捕獲生成新的C(sp2)-C(sp3)鍵（43和46，收率分別為83%和65%）。
α-胺C-H芳基化、脫硼芳基化和硫醇催化的烯丙基芳基化。圖片來源：Science另外，在這個μRN-eChem平臺上還能搭建其他類型的SET氧化還原中性反應。比如在光催化Minisci反應中用到的預活化羧酸N-羥基鄰苯二甲酰亞胺酯（可避免直接活化羧酸所需的高氧化電勢，同時提高官能團耐受性）在氧化還原中介物52的介導下，也能在μRN-eChem平臺上與吡啶類底物發(fā)生Minisci反應，以63-86%的收率得到54-56。另外，該平臺還能用于過渡金屬催化的SET氧化還原中性偶聯(lián)反應（如鎳催化的C(sp2)-O交叉偶聯(lián)反應），以79-94%的收率得到65-67。可能的反應機理如下圖E所示：首先在陰極上將Ni(I) 64還原為Ni(0) 57以促進氧化加成，然后在陽極上將Ni(II)(芳基) 羧酸鹽61氧化成Ni(III) 62以促進還原消除。
在Minisci反應和Ni-催化的C-O鍵構(gòu)筑上的應用。圖片來源：Science與光化學反應相比，μRN-eChem最大的優(yōu)勢是無催化劑、成本低，使其能以最經(jīng)濟的方式將廉價的工業(yè)原料轉(zhuǎn)化為中-高附加值的化學品（如藥物和材料）。以向列型液晶材料5CB為例，目前的合成工藝產(chǎn)率和效率都很低。而如果采用μRN-eChem，只需從廉價的4-氯苯甲腈（4-ClBN，< $1/g）出發(fā)，經(jīng)過2步電化學反應就能制備5CB（~$ 100/g）。具體合成過程如下：第一步是用NiCl2/2,2’-聯(lián)吡啶(bpy)催化體系、36 Fe/Ni合金作為犧牲陽極將4-ClBN轉(zhuǎn)化為4,4’-聯(lián)苯二腈6（BPDN），收率87%（24 h合成2.65 g）；第二步是BPDN與己酸在μRN-eChem平臺下發(fā)生SET氧化還原中性交叉偶聯(lián)反應得到5CB。此外，研究人員還將μRN-eChem擴展為三層堆積的微流控流通池，相比之前的小版本，該版本可以連續(xù)工作67 h，生產(chǎn)5CB的產(chǎn)量上升12倍（1.13g）。
人們常說“距離產(chǎn)生美”，一般是說要保持合適的空間、時間、心理距離，不要太近，也不要太遠，這樣才能感受到美。而本文的μRN-eChem亦是如此，25 μm的電極間距可以讓持久自由基有足夠的機會與瞬態(tài)自由基“親密接觸”，超過這個距離，自由基的分解就成了“宿命”。難怪康奈爾大學的電化學專家Song Lin評論到“這是一個聰明而優(yōu)雅的方式，毫無疑問會加強電化學在有機合成中的應用”。另外，該平臺成功的另一大“功臣”就是玻璃碳電極，正如莫一鳴博士所說，“金屬電極很難做到表面光滑，一旦靠近就會短路，而玻璃碳則又平又光滑”。[1]Microfluidic electrochemistry for single-electron transfer redox-neutral reactionsYiming Mo, Zhaohong Lu, Girish Rughoobur, Prashant Patil, Neil Gershenfeld, Akintunde I. Akinwande, Stephen L. Buchwald, Klavs F. JensenScience, 2020, 368, 1352-1357, DOI: 10.1126/science.aba38231. Unstable radicals zapped into action in microfluidic electrochemical cellhttps://cen.acs.org/synthesis/Unstable-radicals-zapped-action-microfluidic/98/i24
莫一鳴博士，現(xiàn)任浙江大學化學工程與生物工程學院百人計劃研究員，于美國麻省理工學院化工系獲得博士學位，在清華大學化工系獲得學士學位。莫一鳴課題組的研究是以醫(yī)藥制造與研發(fā)為中心的多領域交叉科研，包括電化學醫(yī)藥中間體合成、流動化學、自動化高通量篩選、化學人工智能等。其課題組開放博士后、博士申請，詳情見課題組網(wǎng)站。Klavs F. Jensen教授，美國麻省理工學院化工系教授和材料科學與工程系教授，美國科學院和工程院兩院院士，微反應器技術領域主要學術帶頭人。Jensen教授的研究領域廣泛，覆蓋了半導體，新藥開發(fā)與生產(chǎn)，生物技術，光學和化工能源應用技術等。http://jensenlab.mit.edu/Stephen L. Buchwald教授是美國藝術與科學院院士和美國國家科學院院士，致力于金屬有機化學領域的碳-碳鍵形成反應、碳-雜原子鍵形成過程、新配體的設計和應用等方向的研究，并在有機化學領域獲得大量榮譽。http://chemistry-buchwald.mit.edu/
