手性α-氨基酮是在許多重要的藥物活性分子中的優(yōu)勢骨架（Figure 1a）。但是它的對映選擇性合成仍然充滿挑戰(zhàn)。目前的合成報道高度依賴于羰基化合物的不對稱親電或親核胺化反應(yīng)。但這些方法通常需要特定的氨基化試劑或者繁瑣的步驟來制備α-官能化的羰基化合物（Figure 1b）。近年來，過渡金屬和光氧化還原雙重催化方法已經(jīng)成為構(gòu)建化學(xué)鍵的有效工具。盡管研究人員在金屬-光氧還原催化領(lǐng)域取得了一些進展，但其對映選擇性的反應(yīng)形式仍未得到充分探索，尤其是對于C(sp3)?H官能化而言。
近日，廈門大學(xué)霍浩華教授課題組首次報道了金屬光氧化還原介導(dǎo)的對映選擇性C(sp3)?H?；磻?yīng)。該方法的原料簡單，并合成了極具意義的手性α-氨基酮衍生物。相關(guān)研究成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c10471）。
起初，作者首先對市售的丁酸和正戊基苯甲酰胺的交叉偶聯(lián)反應(yīng)進行條件優(yōu)化（Figure 2）。通過大量的研究發(fā)現(xiàn)，以二碳酸二甲酯（DMDC）作活化劑，以手性鎳/雙噁唑啉和PCIr作催化劑，所需的?；磻?yīng)以90%的收率和92%的ee值得到氨基酮產(chǎn)物（entry 1）。對照實驗表明，鎳、手性配體、光催化劑和光對產(chǎn)物形成至關(guān)重要（entries 2-4）。
在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，作者考察了底物的適用范圍（Figure 3）。不同鏈長的羧酸都是合適的?；w，并且兼容各種官能團，包括（雜）芳基、腈基、酯基等。產(chǎn)物1-21具有良好的產(chǎn)率和優(yōu)異的對映選擇性。連有不同烷基側(cè)鏈的胺同樣適用于該?；磻?yīng)，以較高的收率和對映選擇性生成22-37。多種官能團具有良好的相容性，例如酯、鹵素、醚。隨后，作者還將該策略應(yīng)用于天然產(chǎn)物和藥物分子的后期官能化。在溫和的條件下，以良好的立體選擇性制備了多種含有藥效團或生物活性骨架的手性α-氨基酮38-49。
據(jù)機理研究和文獻報道，作者提出了一個可能的反應(yīng)機制（Figure 6）。該反應(yīng)由Ni(0)中間體I與原位形成的?；H電試劑氧化加成得到Ni(II)中間體II引發(fā)。同時，氧化生成的溴自由基從α-氨基C-H鍵攫取氫原子形成了穩(wěn)定的α-氨基自由基，其很容易被中間體II捕獲。所得的Ni(III)中間體III經(jīng)還原消除得到最終的偶聯(lián)產(chǎn)物和Ni(I)中間體IV。隨后，還原性的光催化劑對中間體IV進行單電子轉(zhuǎn)移（SET）還原，使Ni(0)中間體I再生并完成催化循環(huán)。
總結(jié)：作者開發(fā)了金屬-光氧化還原介導(dǎo)的對映選擇性C(sp3)-H?；磻?yīng)。該方法利用豐富、穩(wěn)定的羧酸和易得的N-烷基苯甲酰胺作為偶聯(lián)劑，具有相當(dāng)寬的底物范圍和優(yōu)異的官能團耐受性，提供了直接獲取重要的對映體α-氨基酮的途徑。
