從廣泛存在的雙鍵骨架出發(fā)，氫氟化反應是構(gòu)建含氟手性中心化合物的高效途徑，可用以儲備一系列活性潛藥物種。在已報導的合成法學中，居多利用氫負物種對雙鍵的加成，串聯(lián)原位碳負離子對氟正物種的捕獲，在強還原性氛圍下完成含氟骨架的搭建。這一催化模式始終面臨兩種反應試劑（H-與F+）互為拮抗的情況，導致操作上不可避免的繁瑣。而較為割裂的分步反應模式，使得連續(xù)手性中心的一步構(gòu)建變得困難。
基于此命題，黃湧課題組提出新穎的氫正-氟正串聯(lián)反應模式，一步實現(xiàn)烯醛化合物的不對稱氫氟化反應，在氧化還原中性條件下構(gòu)建α,?-不對稱含氟羰基化合物。此前，該課題組發(fā)展仿生遷移的“質(zhì)子梭”策略，通過手性氮雜卡賓 (N-heterocyclic carbenes, NHCs) 介導β-雙取代烯醛化合物的不對稱質(zhì)子化反應 (J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 7045; Chem. Commun. 2018, 54, 1473;Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 8503; Acta Chim. Sinica 2018, 76, 850)。在此基礎(chǔ)之上，通過反應物種實時濃度及內(nèi)觀性質(zhì)的平衡調(diào)控，實現(xiàn)催化循環(huán)過程中額外的不對稱氟化步驟的引入，以完整的化學選擇性、非對映選擇性及對映選擇性得到目標官能團化產(chǎn)物，成果在線發(fā)表于《德國應用化學》，題為“Enantio- and Diastereoselective Hydrofluorination of Enals via N-Heterocyclic Carbene Catalysis”(Angew. Chem. Int. Ed. 2019, DOI: 10.1002/anie.201902989)。
圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
由于含氟化合物在醫(yī)藥和農(nóng)藥中的廣泛應用，含氟化合物的合成引起了人們的極大興趣。已經(jīng)有報道烯烴與H--F+在過渡金屬催化下的氟化反應(圖1A)。MacMillan等人報道了亞胺/烯胺串聯(lián)催化H--F+與缺電子烯烴的不對稱加成反應(圖1B)。這些方法使用還原劑進行氫轉(zhuǎn)移然后在氧化條件下氟化。本文作者報道了H+-F+與烯醛通過對映選擇性β-質(zhì)子化、非對映選擇性β-氟化和酯化串聯(lián)的不對稱加成反應(圖1C)。
圖1. 烯烴的不對稱氫氟化反應（ 圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
2015年，Scheidt等人報道了β-酯基烯醛的不對稱氫化反應。黃湧教授課題組于2017年報道了使用含橋頭氮的胺作為選擇性質(zhì)子轉(zhuǎn)移劑的β-雙取代烯醛的不對稱質(zhì)子化反應（J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 7045）。但是，上述所有不對稱β-質(zhì)子化反應僅適用于缺乏α-手性中心的底物。作者設想，在homoenolate中間體的β-質(zhì)子化時，所得酰基唑中間體可在堿性條件下被親電氟試劑捕獲，可以得到具有連續(xù)α-和β-手性中心的氫氟化產(chǎn)物（圖2）。
圖2. NHC催化的不對稱氫氟化反應機理（ 圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
從機理上講，兩個重要的挑戰(zhàn)束縛了β-質(zhì)子化和α-氟化。第一個是化學選擇性問題，在反應中存在著H+和F+兩種親電試劑。第二個挑戰(zhàn)是α-氟化之前?；蛑虚g體的過早酯化。研究表明，使用醇作為NHC轉(zhuǎn)換劑進行酯化反應是比較容易的。為了實現(xiàn)有效的α-氟化，減緩酯化反應，必須提高反應的堿性。然而，一旦α-氟化通過增加烯醇的濃度而加速，β-質(zhì)子化將不可避免地由于質(zhì)子濃度低而受到影響。因此，可能會出現(xiàn)β-氟化或homoenolate中間體直接氧化的競爭反應。為了解決這些問題，必須引入合適的質(zhì)子、氟轉(zhuǎn)移劑以及NHC轉(zhuǎn)換劑。
作者以肉桂醛1a作為模型底物進行了研究。由于缺少第二個β-取代基，使得該化合物成為獨立研究α-氟化步驟的理想底物。初步研究表明，Selectfluor是該反應的首選F+試劑。其在非極性溶劑中溶解度低，有效地抑制了homoenolate中間體的β-氟化和直接氧化。使用較大位阻的仲醇如環(huán)己醇，可以有效的避免過早酯化。當使用異丁酸鋰(iPrCO2Li)時，轉(zhuǎn)化率明顯提高。推測iPrCO2Li是加速β-質(zhì)子化的有效質(zhì)子源。當溶劑由甲苯改為二氧六環(huán)時，雖然轉(zhuǎn)化率降低，但化學選擇性明顯提高。甲苯和二氧六環(huán)的4：1混合溶劑同時促進了化學選擇性、對映體選擇性和產(chǎn)率。最終，確定以entry 4中的條件為最佳條件（圖3）。
圖3. 肉桂醛底物的條件優(yōu)化（ 圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
確定最優(yōu)條件后，作者考察了β-芳基烯醛的底物范圍(圖4)。β-芳基不同位置上的缺電子和富電子取代基都具有很好的耐受性。鄰位取代的肉桂醛在該反應中也表現(xiàn)良好(3d和3l）。具有稠環(huán)和雜芳基的底物也能很好的反應。當環(huán)己醇替換為膽固醇時，反應以90%的產(chǎn)率和>99%的de得到產(chǎn)物3w，其結(jié)構(gòu)和立體化學由X-射線單晶衍射予以確證。
圖4. β-芳基烯醛的底物范圍（來源： 圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
當?shù)孜锓秶鷶U大到β-烷基烯醛時，反應的化學選擇性顯著降低。對反應條件的進一步優(yōu)化表明，過早酯化與α-氟化反應存在競爭關(guān)系。增加仲醇的位阻可以減緩酯化反應。當使用位阻較大的3-戊醇時，6是唯一的產(chǎn)物。對一系列β-烷基烯醛的研究發(fā)現(xiàn)增加相鄰γ-C的空間位阻并不影響反應效率和選擇性。含有雜環(huán)如噻吩、吡啶和哌啶的β-烷基烯醛以及含有酯基或磷酸酯的底物都具有良好的耐受性。通過該反應還能以70%的產(chǎn)率和91%的de合成雌酮類似物6o（圖5）。
圖5. β-烷基烯醛的底物范圍（ 圖片來源：
