西北農(nóng)林科技大學(xué)化學(xué)與藥學(xué)院常明欣教授
手性二芳基甲胺和大位阻胺是天然產(chǎn)物、藥物和生物活性化合物的重要砌塊[1], 也是手性配體的合成和催化劑設(shè)計中的關(guān)鍵要素[2]. 其主要合成方法包括外消旋體的拆分, 芳基金屬或芳基硼試劑對亞胺的不對稱加 成[3]和亞胺的不對稱氫化[4]等. 對于氮上沒有保護(hù)基團(tuán)的手性二芳基甲胺的合成, 因為氮對過渡金屬的強(qiáng)配位能力而導(dǎo)致的抑制作用[5,6], 相應(yīng)成功的不對稱催化報道非常少見. 湯文軍團(tuán)隊[7]利用大位阻的Wingphos實現(xiàn)了含硼化合物對非保護(hù)的芳基三氟甲基亞胺的不對稱加成(Scheme1a); Zhang課題組[8]使用Ir/N-Me N-Bn Monophos催化劑完成了非保護(hù)的二芳基亞胺的不對稱氫化(Scheme 1b).
圖式1 氮上無保護(hù)的二芳基甲胺的合成方法
最近, 南方科技大學(xué)張緒穆和殷勤團(tuán)隊[9]以銨鹽為胺源, 氫氣作為還原劑, Ru-Segphos絡(luò)合物作為手性催化劑, 成功實現(xiàn)了二芳基酮和大位阻芳香酮的不對稱還原胺化反應(yīng), 以制備手性二芳基甲胺和大位阻芳香胺(Scheme 1c). 作者通過在酮底物中引入鄰位羥基基團(tuán)以活化羰基, 加速亞胺生成, 其與亞胺形成分子內(nèi)氫鍵以穩(wěn)定亞胺中間體; 同時, 羥基上的氫、路易斯酸鈦酸四異丙酯(Ti(Oi-Pr)4中的鈦會與氮原子形成配位鍵, 促使單一E構(gòu)型的亞胺生成, 從而解決二芳基酮或大位阻酮在不對稱還原胺化(ARA)反應(yīng)中亞胺的生成和對映選擇性控制的難題(Scheme 2).
圖式2 底物引入鄰羥基與亞胺形成氫鍵或配位鍵
作者通過嘗試各種酸添加劑, 最終確定以路易斯酸Ti(Oi-Pr)4為添加劑, 甲醇(MeOH)為溶劑, 手性配體采用軸手性雙膦配體(S)-SegPhos. 該反應(yīng)具有較好的底物普適性, 在鄰羥基苯基芳基酮底物進(jìn)行擴(kuò)展的研究中(Scheme 3), 產(chǎn)物的對映選擇性不受芳基取代供電子性質(zhì)(Me、MeO等)或者吸電子性質(zhì)(F、Cl、Br、CF3等)的影響, 雜芳基底物也能與反應(yīng)體系兼容;產(chǎn)率方面則受取代基電子效應(yīng)的影響, 普遍來說具有吸電子取代基產(chǎn)物的產(chǎn)率低于具有供電子取代基產(chǎn)物的產(chǎn)率. 大位阻單芳基酮的底物擴(kuò)展時,如含芐基、2-異丁基、異丙基、環(huán)己基、叔丁基和金剛烷基的底物均能獲得相應(yīng)的氨基芐基酚產(chǎn)物. 此外, 該反應(yīng)在不對稱控制方面表現(xiàn)十分突出, 可區(qū)分兩個均含鄰位取代基的芳基.
圖式3 底物范圍
為進(jìn)一步證明該反應(yīng)的實用性, 作者也對產(chǎn)物進(jìn)行了相關(guān)的修飾(Scheme4), 如產(chǎn)物中羥基的去除, 脫羥基后的產(chǎn)物2可作為合成左西替利嗪(levocetirizine)的關(guān)鍵手性中間體. 作為多種生物活性分子和天然生物堿中的結(jié)構(gòu)單元的NH異吲哚啉酮4, 可通過化合物3經(jīng)羰基化、分子內(nèi)酰胺化、N-Boc脫保護(hù)三步反應(yīng)獲得. 作者也將產(chǎn)物應(yīng)用于手性配體的合成, 由化合物5與丙二酰亞胺二乙酯二鹽酸鹽縮合, 制備了一種新型的手性苯并惡嗪骨架配體6.
圖式4 該反應(yīng)的在藥物和配體合成中應(yīng)用
總之, 張緒穆和殷勤團(tuán)隊通過在底物上引入鄰羥基基團(tuán)來形成氫鍵或配位鍵, 成功實現(xiàn)了鄰羥基取代的二芳基和大位阻酮的直接不對稱胺化還原反應(yīng). 此外, 克級實驗、手性藥物左西替利嗪中間體、異吲哚啉酮化合物以及新型苯并惡嗪配體的合成, 進(jìn)一步證明了該方法的實用性.為手性二芳基甲胺和大位阻胺的高效合成提供了新途徑.
南方科技大學(xué)殷勤副教授
該文發(fā)表在Chin.J.Org.Chem.2020,40(6):1802-1803. DOI:10.6023/cjoc202000036,
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