鄰氨基醇骨架普遍存在于天然產(chǎn)物、藥物和優(yōu)勢(shì)配體中。它以往的合成方法通常需要多步的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化以引入氨基和羥基。相比之下，烯烴的氨基羥基化是合成1-氨基-2-醇最直接有效的方法。然而，利用類似的策略區(qū)域選擇性地制備2-氨基-1-醇骨架仍然充滿挑戰(zhàn)。近日，德國(guó)明斯特大學(xué)Frank Glorius教授課題組解決了上述難題，他們利用碳酸肟作為雙官能化源，其經(jīng)光敏劑引發(fā)N-O鍵均裂形成O-和N-中心自由基，接著與未活化的C-C雙鍵區(qū)域選擇性地加成，即可一步同時(shí)引入胺和醇官能團(tuán)（Fig. 1C）。相關(guān)研究成果發(fā)表在Nat. Catal.上（DOI: 10.1038/s41929-020-00553-2）。
（圖片來(lái)源：Nat. Catal.）
基于Cho和Glorius課題組利用羧酸肟酯作為碳和氮中心自由基源的報(bào)道（ACS Catal. 2019, 9, 10454; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 3172），作者設(shè)想利用同樣的策略能否有效地形成具有不同反應(yīng)活性的N-和O-中心自由基。如果可行的話，那么O-中心自由基先經(jīng)區(qū)域選擇性加成，隨后進(jìn)行自由基-自由基偶聯(lián)可直接得到2-氨基-1-醇骨架。
該烯烴的氧化胺化策略的關(guān)鍵難點(diǎn)是找到一種簡(jiǎn)單實(shí)用的雙官能化試劑，它能夠在光敏劑作用下產(chǎn)生O-中心自由基和長(zhǎng)壽命的N-中心自由基。所得的O-中心自由基優(yōu)先與烯烴加成，才能確保反應(yīng)的高區(qū)域選擇性。基于以往的研究（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 3172），作者認(rèn)為長(zhǎng)壽命的亞胺基自由基可能是合適的選擇。為驗(yàn)證上述猜想，作者首先以1-辛烯作為未活化烯烴，[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)](PF6)（3）為催化劑，考察了一系列二苯甲酮衍生的乙酸肟酯的反應(yīng)活性。當(dāng)使用碳酸烷基酯2g和2h時(shí)，并沒(méi)有觀察到脫羧副反應(yīng)發(fā)生，并能以良好的收率得到所需的雙官能化產(chǎn)物4（Fig. 2a）。接著作者對(duì)一系列的光催化劑進(jìn)行了系統(tǒng)研究。產(chǎn)物收率與光催化劑的三重態(tài)能量直接相關(guān)，這與三線態(tài)-三線態(tài)能量轉(zhuǎn)移（TTEnT）機(jī)制一致。受此啟發(fā)，作者用噻噸酮5代替3作為廉價(jià)易得的有機(jī)光敏劑，只需將波長(zhǎng)調(diào)節(jié)為405 nm，即可觀察到類似的反應(yīng)活性（Fig. 2c, entry 7）。
（圖片來(lái)源：Nat. Catal.）
確定了最優(yōu)條件后，作者首先探究了烯烴的適用范圍（Fig. 3）。芳環(huán)上含有不同給電子基和吸電子基的苯乙烯衍生物可以順利進(jìn)行氧化亞胺化反應(yīng)（6–16）。連有簡(jiǎn)單烷基鏈以及不同官能團(tuán)的末端烯烴也以中等收率得到1,2-氨基醇化合物（4, 16–20）。此外，多種1,1-和1,2-二取代烯烴甚至大位阻的三取代烯烴也能以良好的收率得到相應(yīng)的產(chǎn)物（21–38）。上述氧化亞胺化的區(qū)域選擇性是由氧中心自由基與烯烴加成產(chǎn)生的自由基的穩(wěn)定性決定的。
隨后，作者考察了其他雙官能化試劑的普適性。連有不同側(cè)鏈的碳酸酯（如芐基、環(huán)己基）都適用于該反應(yīng)體系，以適中的收率得到官能化產(chǎn)物（39–43）。作者還將該氧話亞胺化方法拓展至復(fù)雜烯烴底物（44–48）的后期官能化，這進(jìn)一步證明了該方法的實(shí)用性。
（圖片來(lái)源：Nat. Catal.）
接著，作者進(jìn)行一系列機(jī)理實(shí)驗(yàn)以深入了解反應(yīng)機(jī)制。首先，對(duì)照反應(yīng)表明光和光敏劑是形成產(chǎn)物的關(guān)鍵。紫外可見(jiàn)吸收光譜證實(shí)，在激發(fā)波長(zhǎng)附近（λmax=405 nm，F(xiàn)ig. 5a），光催化劑噻噸酮5是反應(yīng)混合物中唯一的光吸收物種。產(chǎn)物收率與光催化劑的三線態(tài)能量之間的直接相關(guān)性表明反應(yīng)過(guò)程中涉及到三線態(tài)-三線態(tài)能量轉(zhuǎn)移（Fig. 2c）。在TEMPO存在下，反應(yīng)無(wú)法有效地產(chǎn)生6a，這也證明反應(yīng)涉及自由基機(jī)制（Fig. 5c）。化合物2o經(jīng)5-exo-trig自由基環(huán)化/加成反應(yīng)形成了59，這表明氧自由基和亞胺自由基參與了反應(yīng)（Fig. 5d）。基于上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者提出一個(gè)可能的機(jī)理（Fig. 5g）。激發(fā)態(tài)的光催化劑5*和碳酸肟經(jīng)光引發(fā)的三線態(tài)-三線態(tài)能量轉(zhuǎn)移形成中間體2h*。隨后，其經(jīng)N–O鍵的均裂產(chǎn)生烷氧羰基氧自由基和亞胺基自由基60和61。氧自由基60瞬間被烯烴捕獲得到穩(wěn)定的碳中心自由基62。最后，62與亞胺基自由基61經(jīng)自由基-自由基交叉偶聯(lián)得到所需的1,2-氧化亞胺化產(chǎn)物。
（圖片來(lái)源：Nat. Catal.）
總結(jié)：作者發(fā)展了一種無(wú)金屬參與的氧化亞胺化策略，烯烴與碳酸肟酯在光敏劑引發(fā)的能量轉(zhuǎn)移作用下一步快速構(gòu)建2-氨基-1-醇骨架。該方法反應(yīng)條件溫和、官能團(tuán)耐受性高且產(chǎn)物適用范圍廣。
