烯丙基醇異構(gòu)化可得相應(yīng)的羰基化合物，這種轉(zhuǎn)化通常是分兩步順序進(jìn)行(Scheme 1, path A or B)，其特征在于氧化/還原或還原/氧化路徑，這在原子和步驟方面都不經(jīng)濟(jì)。而一鍋法：氧化還原中性過程中金屬烯丙基醇的金屬催化異構(gòu)化為相應(yīng)的羰基化合物(Scheme 1, path C)，但是隨著取代基的數(shù)目在雙鍵上增加，異構(gòu)化變得更加困難，尤其對(duì)于仲烯丙基取代的醇而言。主要原因是過渡金屬絡(luò)合物很難與多取代的烯烴鍵合和反應(yīng)，因此已報(bào)道了具有四取代雙鍵的烯丙基醇的異構(gòu)化方法非常的少。
近年來，光氧化還原催化的鍵活化已成為有機(jī)合成的前沿技術(shù)。受到在氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）催化劑存在下通過C–H鍵活化過程將高度取代的烯丙基醇光誘導(dǎo)異構(gòu)化為相應(yīng)的羰基化合物已取得很好的發(fā)展的啟發(fā)，作者設(shè)想在激發(fā)的光氧化還原催化劑（PRC *）存在下，可以通過HAT催化劑的單電子氧化（oxidative SET process）引發(fā)所提出的異構(gòu)化，生成的自由基陽離子物質(zhì)（HAT?+）可以從相應(yīng)的烯丙醇（A）中提取α-H，得到烯丙基醇自由基種（F），然后可以對(duì)其進(jìn)行單電子還原（reductive SET process）以提供烯丙基醇陰離子（G），然后進(jìn)行質(zhì)子化和互變異構(gòu)得到酮（D）(Scheme 2a)。
然而，實(shí)際上，所提出的烯丙基醇自由基（F）的還原性SET過程是困難的，這阻止了烯丙基醇陰離子（G）的形成；結(jié)果，提出的光氧化還原催化作用不可能發(fā)生。為了更好地理解此問題，作者進(jìn)行了計(jì)算實(shí)驗(yàn)。計(jì)算結(jié)果表明，烯丙基醇自由基（F）的還原趨勢將隨著烯丙基醇的γ-取代位置上取代基的垂直電子親和力（EA vert）的增加而增加。也就是說，與帶有γ-取代基的烯丙醇（如-OMe，-Me and -H）相比，被γ-羰基取代的烯丙醇（-CONHMe,-CO 2Me and -COMe）可能更傾向于參與還原SET過程（Scheme 2b）。
綜上分析，作者發(fā)展了將光氧化還原和氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）催化劑結(jié)合使用，通過共軛異構(gòu)化作用，將結(jié)構(gòu)多樣的γ-羰基取代的烯丙醇（A）轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的羰基化合物（D）（Scheme 2c）。
所開發(fā)的方法可以使位阻受阻的γ-羰基取代的烯丙醇異構(gòu)化為相應(yīng)的1,4-二羰基化合物，這些化合物是許多生物活性化合物中的關(guān)鍵基序（Scheme 3）。1,4-二羰基化合物也是制備環(huán)戊烯酮和雜環(huán)（例如呋喃，吡咯和噻吩）的重要底物，它們是眾多生物活性分子，藥物，殺蟲劑和香料中的重要成分。表明了該方法的實(shí)用性。
作者選擇烯丙醇1m作為模板底物，以研究其異構(gòu)化為相應(yīng)的酮酸酯2m。最初，作者嘗試在沒有添加劑的藍(lán)色LED燈照射下，使用cat-I（1 mol％）作為催化劑在乙腈中進(jìn)行1m的異構(gòu)化反應(yīng)。但是，照射24小時(shí)后未觀察到2m的產(chǎn)物（Table 1，entry 1）。然后作者用quinuclidine（奎尼?。┳鳛?/span>HAT催化劑（10 mol％）的存在下進(jìn)行反應(yīng)。在測試條件下， 28％的底物轉(zhuǎn)化率（entry 2），分離得到異構(gòu)化產(chǎn)物2m（產(chǎn)率為24％）。接下來，作者在四丁基磷酸二氫銨（TBAP）作為氫鍵受體（HBA）催化劑（25 mol％）的存在下進(jìn)行反應(yīng)，以激活α-C–H鍵。結(jié)果， 100％的底物轉(zhuǎn)化率，酮酯2m的產(chǎn)率為81％（entry 3）。
為了證明LED和cat-I在觀察到的異構(gòu)化反應(yīng)中的獨(dú)特作用，作者在沒有光照射或cat-I的情況下進(jìn)行了相同的反應(yīng)。未觀察到產(chǎn)物2m（entrys 4 and 5），表明光照射和光氧化還原催化劑都是觀察到的異構(gòu)化的必要元素。為了研究HAT和HBA催化劑對(duì)異構(gòu)化反應(yīng)結(jié)果的影響，作者用DABCO取代了quinuclidine，導(dǎo)致收率低（entry 6）。當(dāng)在作為HBA的NaH2PO4的存在下進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，觀察到改善的結(jié)果（entry 7）。另一方面，當(dāng)將n-Bu4NPF6用作HBA時(shí)，反應(yīng)變得更糟（entry 8）。另外，在堿性條件下（Cs2CO3，entry 9），反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率均降低。
然后，作者評(píng)估了溶劑和添加劑對(duì)反應(yīng)的影響。當(dāng)使用DCE作為溶劑時(shí)，基于96％的底物轉(zhuǎn)化率，產(chǎn)率為80％，得到2m（entry 10）。當(dāng)反應(yīng)在氧氣或TEMPO存在下進(jìn)行時(shí)，2m的收率降低（entrys 14 and 15），表明氧氣或TEMPO可能淬滅異構(gòu)化過程中形成的自由基。作者最終評(píng)估了其他催化劑（cat-II，cat-III和cat-IV），但沒有一個(gè)得到更好的結(jié)果（entrys 16-18）。
烯丙醇在可見光驅(qū)動(dòng)下的氧化還原異構(gòu)化的可能催化循環(huán)figure 1?？梢姽鈱?duì){IrIII[dF（CF3）ppy]2（dtbbpy）} +（H）的輻射產(chǎn)生激發(fā)態(tài)物質(zhì)* {IrIII [dF（CF 3）ppy]2（dtbbpy）} +（I），可以起氧化劑的作用（相對(duì)于CH3CN中的SCE，E 1/2 ox = + 1.21V）用HAT催化劑奎寧環(huán)烷（K）（CH3CN中的E 1/2 ox = +1.1V vs SCE）淬滅，生成IrII[dF（CF 3）ppy] 2（dtbbpy）（J）和奎奴啉自由基陽離子（L）。然后，奎寧環(huán)己基自由基陽離子（L）可以從烯丙基醇?xì)滏I復(fù)合物（Ah）中提取氫原子（(BDE of αC–H in allylic alcohol < 90kcal/mol)，得到烯丙基醇自由基氫鍵復(fù)合物Fh和喹啉陽離子M（BDE of H–N + in quinuclidinium cation M= 100kcal/mol）。H2PO4-的釋放可提供烯丙基醇自由基F，以完成HBA催化循環(huán)。 IrII[dF（CF 3）ppy] 2（dtbbpy）（J）（E 1/2 red= –1.37 V vs SCE in CH3CN）的電子缺陷自由基F的單電子還原（reductive SET），然后得到烯丙基醇陰離子G，并再生光氧化還原催化劑{IrIII[dF（CF 3）ppy] 2（dtbbpy）} +（H），從而完成了光氧化還原催化循環(huán)。因此，烯丙醇陰離子G的區(qū)域選擇性質(zhì)子化可以同時(shí)再生HAT催化劑并提供烯醇E，而烯醇E的互變異構(gòu)化可以提供所需的酮D。
在掌握最佳條件的情況下，作者評(píng)估了烯烴取代基對(duì)異構(gòu)化結(jié)果的影響。因此，合成了具有代表性的一組烯烴取代模式和官能團(tuán)的伯和仲烯丙基醇的集合，并使其在最佳條件下進(jìn)行反應(yīng)（Table 2）。伯烯丙基醇1a提供了相應(yīng)的醛2a。然后，進(jìn)行一系列仲烯丙基醇的異構(gòu)化，以研究取代基對(duì)異構(gòu)化反應(yīng)的影響。首先測試在α位具有烷基的仲烯丙基醇。隨著取代基的空間位阻的增加，異構(gòu)化反應(yīng)減少（2b–2e）。具有α位芳基的仲烯丙基醇的異構(gòu)化可提供出色的收率（2f-2l）。當(dāng)測試鄰位，間位和對(duì)位取代的芳族基團(tuán)時(shí)，這種異構(gòu)化策略顯示出對(duì)α位的富電子和缺電子取代基的具有良好耐受性。大多數(shù)反應(yīng)以中等至極好的收率提供了所需的產(chǎn)物，表明該方法對(duì)于制備結(jié)構(gòu)多樣的酮酸酯而言是相當(dāng)普遍的。產(chǎn)品2a的低產(chǎn)率歸因于它們的揮發(fā)性。此外，考察了C = C三取代仲烯丙基醇為底物的異構(gòu)化反應(yīng)的范圍（Table 2）。正如預(yù)期的那樣，不僅將γ-CO2R取代的烯丙醇（2m–2o），而且將γ-COR取代的烯丙醇（2p–2r）轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的產(chǎn)物。
為了擴(kuò)大應(yīng)用范圍，建立了具有不同碳骨架的C = C四取代仲烯丙基醇的異構(gòu)化反應(yīng)（Table 3）。環(huán)戊-2-烯-1-醇，環(huán)己-2-烯-1-醇和環(huán)庚-2-烯-1-醇的衍生物的異構(gòu)化提供了相應(yīng)的酮，收率很高（2s –2u）。 2w-2z的高dr值歸因于相應(yīng)酮的烯醇-酮互變異構(gòu)的可逆性，這可能產(chǎn)生熱力學(xué)穩(wěn)定的產(chǎn)物。重要的是，使用這種光氧化還原策略，γ-CONHR取代的烯丙醇（1z）也提供了所需的產(chǎn)物（2z）。使用環(huán)戊-1-烯-1-基甲醇和環(huán)己-1-烯-1-基甲醇的衍生物定義異構(gòu)化反應(yīng)中γ-COR取代的烯丙醇的范圍（Table 3）。四取代的伯烯丙基醇（1aa）的異構(gòu)化提供了相應(yīng)的醛。另外，在異構(gòu)化反應(yīng)中，α-芳族取代的仲烯丙醇（2ab-2ad）比α-烷基取代的仲烯丙醇（2ae-2ag）表現(xiàn)更好。原料2ae–2ag的低收率是由于起始原料向其相應(yīng)產(chǎn)品的緩慢轉(zhuǎn)化所致，大概是因?yàn)榛卩h(huán)鎓的自由基陽離子對(duì)烯烴的可及性較低。
以上所有的情況，未反應(yīng)的原料都是造成產(chǎn)量損失的原因。因而延長反應(yīng)時(shí)間時(shí)可以獲得比預(yù)期更高的產(chǎn)率。另外，酮，酯和酰胺可用作烯丙基醇的γ-位的活化基團(tuán)。值得注意的是，這種光-氧化還原-HAT異構(gòu)化方法可以很好地耐受芳基氯，芳基溴化物，酮等。具有較高取代基雙鍵的底物與具有較少取代基的底物相比反應(yīng)性較低。這種趨勢歸因于取代基更高的烯烴難以獲得基于喹啉環(huán)鎓的自由基陽離子(L in Figure 1)。而與在雙鍵上具有較少取代基的烯丙醇相比，具有四取代雙鍵的烯丙醇的異構(gòu)化更困難并且需要更長的反應(yīng)時(shí)間。結(jié)果，它們相應(yīng)的產(chǎn)率也相對(duì)較低。因?yàn)楫悩?gòu)化是基于自由基的反應(yīng)，所以它對(duì)底物的空間效應(yīng)相對(duì)敏感。帶有四取代烯烴的底物提供一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體，其中反式異構(gòu)體為主要產(chǎn)物。產(chǎn)物2y的相對(duì)立體化學(xué)通過X射線晶體學(xué)測定。由于烯丙基醇與四取代烯烴的過渡金屬催化異構(gòu)化很少見，因此，作者開發(fā)的光氧化還原催化的異構(gòu)化策略可能會(huì)成為一種有用的方法，以經(jīng)濟(jì)，逐步和氧化還原的方式將具有四取代雙鍵的烯丙基醇異構(gòu)化為相應(yīng)的羰基化合物。
為了深入了解反應(yīng)機(jī)理，作者使用氘代1f-d1進(jìn)行了同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)。1f-d1的異構(gòu)化是在最佳條件下進(jìn)行的（scheme 4a）。通過1 H NMR光譜分析分離出的產(chǎn)物（2f-d1），發(fā)現(xiàn)β-C（9％D）和γ-C（26％D）中的氘原子均與理想結(jié)果（50％ D在γ-C中）不同。這種差異歸因于標(biāo)記的奎寧環(huán)鎓陽離子中間體和其他質(zhì)子源（例如H2 PO 4-）之間的氘-質(zhì)子交換，表明烯丙基醇陰離子中間體的質(zhì)子化是分子間過程，而不是分子內(nèi)協(xié)同過程。此外，使α-芳基酮2f在存在D2O的條件下經(jīng)受優(yōu)化條件以研究隨后的互變異構(gòu)（scheme 4b）。在γ-C（100％H）中未發(fā)現(xiàn)氘原子。結(jié)合scheme 4a中1f-d1異構(gòu)化的結(jié)果，這些結(jié)果表明，通過烯丙基醇陰離子物種的質(zhì)子化過程（G in scheme 2a）引入了2f-d1中γ-C（26％D）中的氘原子。此外，在β-C（82.5％D）中發(fā)現(xiàn)了氘原子，這表明α-芳基酮（2w-2aa）顯示出較高的dr可能是由于隨后的差向異構(gòu)化。為了更進(jìn)一步了解反應(yīng)的機(jī)理，作者還進(jìn)行了密度泛函理論計(jì)算，表明烯丙醇在γ位上的羰基有利于形成具有較高垂直電子親和力的相應(yīng)烯丙基醇自由基，有助于完成光氧化還原催化循環(huán)。
首次開發(fā)了在溫和條件下將帶有吸電子基團(tuán)的高度取代的烯丙醇光氧化還原催化異構(gòu)化為相應(yīng)的羰基化合物的方法。實(shí)驗(yàn)和理論研究均表明，烯丙醇異構(gòu)化是一個(gè)逐步過程，并突出了缺電子的γ-羰基取代基對(duì)形成烯丙醇自由基種類和單電子還原過程的有益作用。
Title：Photoredox-Catalyzed Isomerization ofHighly-Substituted Allylic Alcohols via C-H bond activation
DOI：10.1002/anie.202000743
