中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所金屬有機化學(xué)國家重點實驗室研究員劉國生課題組發(fā)展了非活性端烯烴的不對稱雙氧化反應(yīng)，其中調(diào)控手性吡啶-噁唑啉配體（Pyox）的位阻來提高金屬鈀對烯烴的活化能力是關(guān)鍵，該反應(yīng)對于各種單取代的烯烴均表現(xiàn)出優(yōu)秀的對映體選擇性，為手性1,2-二醇的高效合成提供了新方法。
手性1,2-二醇不僅廣泛存在于生物活性分子，如藥物和農(nóng)藥中，而且是合成化學(xué)中重要的合成砌塊。在眾多合成此類化合物的方法中，Sharpless不對稱雙羥化以及手性環(huán)氧化合物的開環(huán)是應(yīng)用廣泛的策略。目前，活性烯烴以及多取代非活性烯烴的不對稱雙氧化能夠通過上述反應(yīng)得到優(yōu)秀的對映選擇性，而對于普通烯烴特別是單取代的非活性端烯卻難以得到高對映選擇性，原因在于小位阻的非活性烯烴（例如丙烯，1-丁烯）不具有導(dǎo)向基團(tuán)，并且其較小的位阻使得這類分子的潛手性面難以被手性催化劑識別。簡單烯烴（如C3-C10）是十分重要的基礎(chǔ)化工產(chǎn)品，其高附加值轉(zhuǎn)化具有重要意義。
劉國生課題組長期從事烯烴的雙官能團(tuán)化研究（Acc. Chem. Res. 2016, 49, 2413），近年來，重點探索了非活性烯烴的不對稱雙官能團(tuán)化，發(fā)現(xiàn)在Pyox配體中的吡啶C-6位引入大位阻基團(tuán)可以調(diào)高鈀催化劑的親電性，由此發(fā)展了基于Pd(IV)化學(xué)的烯烴分子內(nèi)不對稱胺化等新反應(yīng)（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 7415；Angew. Chem., Int. Ed. 2019, 58, 2392；2020, 59, 2735；2020, 59, 17239）。在此基礎(chǔ)上，課題組首次將該鈀催化體系用于探索末端烯烴的不對稱雙氧化反應(yīng)的研究，利用PhI(OAc)2作為氧化劑實現(xiàn)Pd(II/IV)的催化循環(huán)，但該反應(yīng)存在如下難題：中性鈀催化劑（如Pd(OAc)2）由于其低催化活性無法實現(xiàn)烯烴的氧鈀化，而高活性的陽離子鈀催化劑由于其強路易斯酸性能活化PhI(OAc)2，引發(fā)三價碘參與的背景反應(yīng)。受上述問題困擾，鈀催化烯烴的不對稱雙氧化反應(yīng)研究未有進(jìn)展。該課題組通過對手性Pyox配體進(jìn)行修飾解決了這一問題，即在Pyox配體中的吡啶C-6位引入一個位阻適中的基團(tuán)來提高Pd(OAc)2的催化活性，實現(xiàn)烯烴的分子間氧鈀化過程，從而避免陽離子鈀的使用，消除了三價碘的背景反應(yīng)。Pyox中手性噁唑啉可以實現(xiàn)反應(yīng)的對映選擇性控制。
圖1.鈀催化不對稱雙氧化反應(yīng)
（圖片來源：Nature Catalysis）
上述反應(yīng)體系具有寬廣的底物普適性和官能團(tuán)兼容性，對于各種簡單的烯烴和取代的烯烴可以得到較高的對映體選擇性。最簡單的丙烯和1-丁烯能夠分別以94%和95%的ee值得到雙氧化產(chǎn)物，與經(jīng)典的Sharpless雙羥化（分別為49%和72% ee）形成互補。此外，對于分子內(nèi)多烯烴底物，該體系顯示出對單取代非活性端烯的專一性雙氧化，為多烯烴化合物的高區(qū)域選擇性雙氧化提供了有效方法。機理研究表明，反應(yīng)是以反式氧鈀化啟動，得到的R-Pd(II)被PhI(OAc)2氧化成高價的R-Pd(IV)，最后經(jīng)過SN2型還原消除得到雙氧化產(chǎn)物，由于配體的位阻作用，最后的還原消除是反應(yīng)的決速步。
圖2.多烯烴的高區(qū)域選擇性不對稱雙氧化
（圖片來源：Nature Catalysis）
相關(guān)研究成果于近日在線發(fā)表在Nature Catalysis上（DOI: 10.1038/s41929-021-00574-5）。劉國生課題組博士后田兵為論文第一作者，上海有機所為第一單位。研究工作得到科技部國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃、國家自然科學(xué)基金、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項（B類）及上海市科學(xué)技術(shù)委員會重大項目等的資助。
