今天給大家介紹的文章是最近發(fā)表在JACS上的Computational Exploration of a Redox-Neutral Organocatalytic Mitsunobu Reaction，該工作中作者對(duì)無(wú)氧化還原的有機(jī)催化Mitsunobu反應(yīng)進(jìn)行了DFT計(jì)算探討，確定了反應(yīng)的決速步、反應(yīng)路徑以及活化能，并通過(guò)計(jì)算設(shè)計(jì)了活性更高的催化劑結(jié)構(gòu)。文章的通訊作者是加州大學(xué)洛杉磯分校的K. N. Houk 教授。
Mitsunobu反應(yīng)可以將醇類(lèi)轉(zhuǎn)化為酯類(lèi)、醚類(lèi)、胺類(lèi)等多種衍生物，反應(yīng)伴隨著羥基所連接的手性碳的反轉(zhuǎn)。因此Mitsunobu反應(yīng)廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成、生物有機(jī)化學(xué)以及聚合物合成等領(lǐng)域。然而傳統(tǒng)的Mitsunobu反應(yīng)的一個(gè)主要的缺點(diǎn)是必須使用化學(xué)計(jì)量的偶氮化物以及膦試劑，生成了與產(chǎn)物等當(dāng)量的相關(guān)的肼以及膦氧化物，難以分離。在過(guò)去的幾十年間人們開(kāi)發(fā)了眾多的方法解決此問(wèn)題，分別使用催化量的偶氮化物或膦試劑，但是這些體系仍然必須使用化學(xué)計(jì)量的氧化劑或還原劑。（圖1）
2019年，Denton等人開(kāi)發(fā)了一種僅使用催化量的有機(jī)氧化膦催化劑即可完全實(shí)現(xiàn)Mitsunobu反應(yīng)的體系（圖1），反應(yīng)只有水作為副產(chǎn)物，同時(shí)保留了經(jīng)典Mitsunobu反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)，如出色的立體化學(xué)控制以及優(yōu)良的底物耐受性。
Mitsunobu及其同事對(duì)反應(yīng)的各種中間體進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究，提出了傳統(tǒng)反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理（圖2），親核試劑（NuH）的酸性（通常為羧酸）會(huì)顯著影響反應(yīng)的途徑和結(jié)果。多個(gè)研究小組通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步闡述了這一機(jī)制結(jié)果。盡管如此，參與Mitsunobu反應(yīng)的各種高價(jià)磷中間體的結(jié)構(gòu)目前尚不清楚。QM計(jì)算可以系統(tǒng)地研究反應(yīng)途徑，并揭示各種中間體的結(jié)構(gòu)特征。然而僅有的關(guān)于Mitsunobu反應(yīng)的計(jì)算研究是由Anders等人在2005年以PH3為模型試劑，甲醇為醇的研究。他們通過(guò)全面的DFT研究，描述了不同磷酸中間體之間的相互轉(zhuǎn)化和配體的交換過(guò)程，確立了詳細(xì)的反應(yīng)途徑。
Denton等人提出了催化反應(yīng)的機(jī)理和催化循環(huán)（圖2），為了支持這一機(jī)制，他們進(jìn)行了包括催化劑的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系研究、同位素標(biāo)記和活性物種的捕獲等實(shí)驗(yàn)。第一個(gè)脫水反應(yīng)被認(rèn)為是循環(huán)限速步。
大量的實(shí)驗(yàn)研究表明，磷正離子6是SN2反應(yīng)前的活性組分。使用三氟甲磺酸反離子捕獲了6，并通過(guò)核磁共振實(shí)驗(yàn)對(duì)其進(jìn)行了表征。6的脫水生成被認(rèn)為是限速步。中間體6被認(rèn)為是水敏感的，并且在反應(yīng)過(guò)程中需要Dean - Stark共沸蒸餾。然而，由于沒(méi)有動(dòng)力學(xué)研究，脫水步驟并不能確定為決速步。與傳統(tǒng)Mitsunobu反應(yīng)的溫和條件相比，這種催化的Mitsunobu反應(yīng)對(duì)水敏感，需要高溫(甲苯或二甲苯回流)和延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間(16 - 120h)才能獲得綜合滿意的產(chǎn)率?？紤]到這些考慮因素，作者對(duì)這種催化Mitsunobu反應(yīng)進(jìn)行了計(jì)算研究，特別關(guān)注初始脫水步驟和最終取代步驟，使用ωB97X-D泛函和6-311G（d,p）基組進(jìn)行了DFT計(jì)算。
作者探索了(R)-1-苯基-2-丙醇的反應(yīng)，其中99% ee的8與2,4-二硝基苯甲酸反應(yīng)生成(S)-酯10，收率為92%，ee值為96%(圖3)。作者從反應(yīng)物出發(fā)，計(jì)算得出了每步反應(yīng)的過(guò)渡態(tài)和中間體，以及各自的能量。作者通過(guò)計(jì)算認(rèn)為13與14兩種不同的三角雙錐構(gòu)型之間的能量相差很大，并且從13進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)的活化能較高并且得到了不穩(wěn)定的19，因此作者認(rèn)為實(shí)際反應(yīng)過(guò)程中會(huì)進(jìn)行異構(gòu)化得到14，進(jìn)而脫水反應(yīng)得到能量較低的20。（圖4，圖5）
從化合物20出發(fā)，醇類(lèi)的取代反應(yīng)有兩種途徑，即開(kāi)環(huán)進(jìn)攻途徑以及解離途徑。作者發(fā)現(xiàn)解離途徑中24與23的平衡活化能極低，因此后一種反應(yīng)途徑是更有可能的。（圖5）最后作者計(jì)算了最后構(gòu)型反轉(zhuǎn)的親核反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)其中間體的能量為反應(yīng)過(guò)程中最高的（32.6 kcal/mol），因此作者認(rèn)為此親核反應(yīng)為決速步，苛刻的反應(yīng)條件：二甲苯(bp約140℃)，回流72 h是必需的，以克服表觀的32.6 kcal/mol 的活化能。（圖5）
最后作者根據(jù)計(jì)算所得結(jié)果，設(shè)計(jì)了理論上活性更高的催化劑36（圖7）。吸電子取代基團(tuán)使相應(yīng)的氧化膦成為更好地離去基團(tuán)，從而使決速步的SN2反應(yīng)更快，同時(shí)也會(huì)使得第一步的環(huán)合反應(yīng)活化能也顯著降低。
綜上所述，作者對(duì)無(wú)氧化還原的有機(jī)催化Mitsunobu反應(yīng)進(jìn)行了DFT計(jì)算探討，確定了反應(yīng)的決速步、反應(yīng)路徑以及活化能，并通過(guò)計(jì)算設(shè)計(jì)了活性更高的催化劑結(jié)構(gòu)。
