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本文作者：ChemBoy

最近，四川大學(xué)余達(dá)剛教授課題組在Nat. Commun.中報(bào)道了通過可見光誘導(dǎo)光氧化還原催化的、以CO₂為羧基源，進(jìn)行的吲哚類底物C2=C3雙鍵的去芳構(gòu)化芳基羧基化雙官能團(tuán)化反應(yīng)。該報(bào)道是選擇性的串聯(lián)還原環(huán)化/交叉偶聯(lián)反應(yīng)方法學(xué) (tandem reductive cyclization/cross couplings)的典型代表^[1]，為去芳構(gòu)化的雙官能團(tuán)化反應(yīng)研究開辟了新的途徑。

交叉親電偶聯(lián)反應(yīng)已經(jīng)成為構(gòu)筑C-C鍵的一種有力方法^[2]。與傳統(tǒng)過渡金屬催化的還原性偶聯(lián)相比，交叉親電偶聯(lián)具有底物易得、反應(yīng)操作簡單和步驟經(jīng)濟(jì)的優(yōu)勢（Fig. 1a, path i）^[3]。近年來，對(duì)于三組分的還原性偶聯(lián)反應(yīng)的研究已取得重大進(jìn)展。通過不飽和鍵與兩種親電試劑之間的雙官能團(tuán)化反應(yīng)，能夠同時(shí)形成兩種新的化學(xué)鍵，進(jìn)而迅速構(gòu)建起高度官能團(tuán)化的分子骨架（Fig. 1a, path ii）^[4]。值得注意的是，如果其中一種親電試劑與不飽和鍵連接在一起，就可以通過分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)構(gòu)筑新的環(huán)系^[5]。在串聯(lián)的還原性環(huán)化交叉偶聯(lián)反應(yīng)中，盡管通過2e-轉(zhuǎn)移過程進(jìn)行的過渡金屬催化可以很好的調(diào)節(jié)反應(yīng)活性與選擇性。然而，將其應(yīng)用于串聯(lián)的還原性環(huán)化交叉偶聯(lián)反應(yīng)中仍存在一些挑戰(zhàn)。例如，如果不飽和鍵的反應(yīng)活性不高，遷移插入步驟不夠快，則有利于親電試劑的本位官能團(tuán)化（Fig. 1a, path i）；此外，反應(yīng)過程中產(chǎn)生的金屬有機(jī)中間體還能夠進(jìn)一步發(fā)生質(zhì)子化、β-H消除或異構(gòu)化等副反應(yīng)（Fig. 1a, path iii）^[1]。因此，有必要發(fā)展能夠抑制以上副反應(yīng)發(fā)生且具有高度選擇性的新策略，例如連續(xù)單電子轉(zhuǎn)移（SSET）策略（Fig. 1b）。

3D環(huán)狀骨架廣泛存在于藥物分子與具有生物活性的天然產(chǎn)物分子中^[6]，而芳烴或雜芳烴的去芳構(gòu)化便是構(gòu)筑3D骨架分子的有效方法。通過吲哚的去芳構(gòu)化官能團(tuán)化完成吲哚啉骨架的構(gòu)建已引起諸多課題組的廣泛關(guān)注^[7]。盡管在該領(lǐng)域已經(jīng)有很多相關(guān)報(bào)道^[8]，然而，由于吲哚具有芳香穩(wěn)定性的C=C雙鍵，從而降低其發(fā)生遷移插入的速率。因此，吲哚與兩種親電試劑進(jìn)行的去芳構(gòu)化還原偶聯(lián)反應(yīng)存在較大的挑戰(zhàn)。2017年，Qin等人報(bào)道了鎳催化的吲哚C2=C3雙鍵的不對(duì)稱還原氫芳基化，其中水作為質(zhì)子源（Fig. 2a）^[9]。在該團(tuán)隊(duì)報(bào)道的反應(yīng)中，如果采用烷基溴代替H₂O作為親電淬滅試劑時(shí)，由于存在本位交叉親電偶聯(lián)的副反應(yīng)，因此無法有效地獲得預(yù)期的烷基化產(chǎn)物。作者基于這些報(bào)道以及之前利用CO₂進(jìn)行的綠色可持續(xù)有機(jī)合成反應(yīng)方法學(xué)的研究報(bào)道^[10]，設(shè)想采用CO₂作為親電試劑，與芳鹵以及吲哚發(fā)生反應(yīng)，通過吲哚的去芳構(gòu)化過程，合成吲哚啉-3-羧酸類化合物。然而，由于CO₂與吲哚芳香性產(chǎn)生高度的熱力學(xué)穩(wěn)定性，選擇過渡金屬催化來實(shí)現(xiàn)選擇性的去芳構(gòu)化羧基化反應(yīng)存在較大的困難。作者受可見光光氧化還原催化、尤其是可見光驅(qū)動(dòng)的烯烴與CO₂進(jìn)行的氧化還原中性的雙官能團(tuán)化反應(yīng)的啟發(fā)^[11]，設(shè)想通過自由基接力的SSET策略以實(shí)現(xiàn)吲哚的還原性的去芳構(gòu)化雙官能團(tuán)化反應(yīng)（Fig. 1b）。首先，芳基鹵化物的C-X鍵在可見光誘導(dǎo)下發(fā)生單電子還原，產(chǎn)生高反應(yīng)活性的芳基自由基；隨后，芳基自由基優(yōu)先與吲哚C2-C3雙鍵發(fā)生自由基加成去芳構(gòu)化形成芐基自由基中間體；然后，芐基自由基再次經(jīng)歷單電子還原生成芐基碳負(fù)離子；最后，芐基碳負(fù)離子與弱親電試劑CO₂反應(yīng)，生成預(yù)期的去芳構(gòu)化芳基羧基化產(chǎn)物（Fig. 2b）。

基于以上設(shè)計(jì)與假設(shè)，作者首先以1-(2-溴苯甲?；?span style="font-family: Arial, sans-serif;">)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯1作為模板底物，在CO₂（1 atm）氣氛及可見光輻射條件下，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行篩選優(yōu)化（Table 1）。最終確定最佳的反應(yīng)條件為：以1,2,3,5-tetrakis(carbazol-9-yl)-4,6-dicyanobenzene (4CzIPN)作為光催化劑、Cs₂CO₃作為堿、DIPEA作為電子供體以及采用DMSO為反應(yīng)溶劑。在最佳反應(yīng)條件下，模板底物以88%的分離產(chǎn)率與較高的非對(duì)映選擇性(d.r. >19:1).獲得相應(yīng)吲哚羧酸產(chǎn)物2（Table 1, entry 1）。同時(shí)，作者通過控制實(shí)驗(yàn)表明CO₂、可見光、光催化劑與還原劑對(duì)該合成轉(zhuǎn)化的順利進(jìn)行，均較為關(guān)鍵（Table 1, entries 2-5）；作者同樣對(duì)其它類型的光催化劑如Ir-和Ru-配合物進(jìn)行了進(jìn)一步研究，最終表明采用這類催化劑，使目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率偏低（Table 1, entries 7 and 8）；還原劑用Et₃N代替DIPEA或?qū)?span style="font-family: Arial, sans-serif;">DIPEA由3.0 eq.減少至2.0 eq.時(shí)，產(chǎn)率降低至75%（Table 1, entries 9 and 10）；此外，研究發(fā)現(xiàn)，采用其它堿, 如K₂CO₃與KOPiv時(shí)，該反應(yīng)仍能有效進(jìn)行，然而，目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率有所降低（Table 1, Entries 11 and 12）；同時(shí)，作者發(fā)現(xiàn)改用DMF作為反應(yīng)溶劑時(shí)，同樣能夠順利獲得預(yù)期的目標(biāo)產(chǎn)物，然而與DMSO作為反應(yīng)溶劑相比，目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率有所下降（Table 1, entry 13）。作者進(jìn)一步對(duì)芳基碘與芳基氯底物進(jìn)行深入研究，發(fā)現(xiàn)與芳基溴相比，目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率顯著降低（Table 1, entries 14 and 15）。并且，在反應(yīng)過程中未觀察到芳基鹵化物的本位羧基化產(chǎn)物。

接下來，在最佳反應(yīng)條件下，作者首先對(duì)吲哚環(huán)中取代基的電子效應(yīng)進(jìn)行了系統(tǒng)研究（Fig. 3），發(fā)現(xiàn)在大多數(shù)底物中反應(yīng)的非對(duì)映選擇性都很高（>19:1 d.r）。當(dāng)吲哚C2位為烷氧羰基取代時(shí)，反應(yīng)活性較高（2-4）；此外，C2位為酰胺基時(shí)，同樣能以中等至良好的收率獲得相應(yīng)目標(biāo)產(chǎn)物（5-8）；然而，當(dāng)C2位為-Ph(9)與-Me(10)的取代時(shí)反應(yīng)產(chǎn)率明顯降低，可能是因?yàn)榉蓟杂苫谶胚岬淖杂苫映刹襟E受阻導(dǎo)致的。當(dāng)吲哚C2位無取代基的時(shí)，反應(yīng)同樣能夠順利進(jìn)行，以65%的收率獲得目標(biāo)產(chǎn)物（11），然而，觀察到非對(duì)映選擇性存在顯著下降（11, d.r.=2:1），這表明C2位取代基的存在對(duì)于反應(yīng)過程中非對(duì)映選擇性的控制尤為關(guān)鍵。值得注意的是，當(dāng)C2和C3位同時(shí)有取代基時(shí)，能夠以中等收率與高度的非對(duì)映選擇性獲得具有雙季碳中心的產(chǎn)物（12）。另外，作者還發(fā)現(xiàn)在吲哚環(huán)其它位置(C5-、C6-)存在給電子取代基或吸電子取代基取代的時(shí)，均能以中等至良好的產(chǎn)率以及較高的非對(duì)映選擇性獲得相應(yīng)目標(biāo)產(chǎn)物（13-20）。作者進(jìn)一步研究表明，上述反應(yīng)條件對(duì)于取代基的立體效應(yīng)并不敏感。該反應(yīng)條件對(duì)于C4-位存在甲基(21)以及 C5-以及C6-位而取代的底物(22), 同樣能夠較好地兼容。

在對(duì)吲哚環(huán)上不同取代基的影響進(jìn)行系統(tǒng)研究之后，作者接下來進(jìn)一步考察芳基溴底物中取代基(R4)的電子效應(yīng)。研究表明，，芳基溴的對(duì)位、間位、鄰位存在甲基取代（23-25），間位與鄰位存在氟取代（26-27），二氟取代（28），以及二甲氧基取代（29）與雜環(huán)稠合（30）時(shí)，均能夠以中等至良好的收率、較高的非對(duì)映選擇性獲得相應(yīng)目標(biāo)產(chǎn)物。除了芳基溴外，作者還對(duì)更加富電子的芳基鹵進(jìn)行了深入研究（Fig.4）, 研究發(fā)現(xiàn)各類取代芳基溴與取代芳基碘均能夠以中等至良好的產(chǎn)率獲得相應(yīng)目標(biāo)產(chǎn)物，然而，僅獲得中等程度的非對(duì)映選擇性（31-38）。

隨后，作者對(duì)該方法學(xué)合成應(yīng)用進(jìn)行考察（Fig. 5）。作者發(fā)現(xiàn)通過延長吲哚環(huán)與芳基溴之間的碳鏈（Fig. 5a），在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，能夠分別以42%（d.r=5:1）、14%（d.r=16:1）的收率與非對(duì)映選擇性獲得六元環(huán)（39）與七元環(huán)（40）產(chǎn)物。之后，作者進(jìn)一步對(duì)模板底物進(jìn)行克級(jí)放大反應(yīng)研究，觀察到在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，能以80%的收率獲得目標(biāo)產(chǎn)物（Fig. 5b）。另外，作者還對(duì)產(chǎn)物2進(jìn)行了后期衍生化研究（Fig. 5c）。

最后，作者對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了深入研究。首先，作者通過自由基捕獲實(shí)驗(yàn)證實(shí)反應(yīng)過程涉及芐基自由基的生成（Fig. 6a）；之后，作者在N₂氣氛以及標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下進(jìn)行氘代實(shí)驗(yàn)（Fig. 6b），實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)以DMSO-d₆作為溶劑進(jìn)行吲哚化合物44的反應(yīng)時(shí)，未觀察到C3位氘代產(chǎn)物45的生成，由此可以排除通過DMSO進(jìn)行氫原子轉(zhuǎn)移反應(yīng)(hydrogen-atom transfer)的可能性。而加入D₂O在同樣條件下進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，卻能夠觀察到有大量氘代產(chǎn)物45出現(xiàn)，進(jìn)而表明反應(yīng)過程中涉及芐基碳負(fù)離子的生成；而且，在略微改進(jìn)的反應(yīng)條件下采用4-氟苯甲醛代替CO₂作為親電試劑時(shí)，發(fā)現(xiàn)能夠以81%的產(chǎn)率獲得化合物47，從而進(jìn)一步證實(shí)反應(yīng)過程中涉及芐基碳負(fù)離子中間體的生成（Fig. 6c）。此外，作者進(jìn)一步進(jìn)行Stern-Volmer熒光猝滅實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)4CzIPN在λ_max = 536 nm 的熒光能夠通過DIPEA (斜率為512.5)的加入而十分容易地發(fā)生猝滅。而且比加入吲哚1 (斜率為1.9)以及吲哚1與碳酸銫 (斜率17.4)的混合物時(shí)，猝滅效應(yīng)更加顯著。綜上事實(shí)表明DIPEA優(yōu)先與激發(fā)態(tài)的4CzIPN 發(fā)生SET 過程（Fig. 7）。

基于上述研究實(shí)驗(yàn)與之前的研究工作，作者提出如下可能的反應(yīng)機(jī)理（Fig. 8）。首先，基態(tài)光催化劑4CzIPN（E_1/2 [4CzIPN/4CzIPN^??] = ?1.21 V vs. SCE in MeCN）在可見光照射下變成激發(fā)態(tài)4CzIPN^*, 激發(fā)態(tài)的光催化劑4CzIPN^*通過DIPEA（E_1/2^Ox=+0.63 V vs. SCE in DMF）的加入進(jìn)而發(fā)生還原猝滅，生成自由基負(fù)離子4CzIPN^??與自由基正離子DIPEA^?+_，底物1與4CzIPN^??發(fā)生單電子還原，生成自由基負(fù)離子中間體I, 同時(shí)，使基態(tài)的 4CzIPN催化劑再生，從而完成一次催化循環(huán)。接下來，通過自由基負(fù)離子中間體I通過Br^-離去，形成芳基自由基中間體II，隨后，芳基自由基中間體II與吲哚的C2–C3雙鍵發(fā)生分子內(nèi)自由基加成環(huán)化，形成芐基自由基中間體III, 芐基自由基中間體III緊接著與4CzIPN^??發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移，生成芐基負(fù)離子中間體IV, 最后芐基中間體IV與CO₂發(fā)生親核加成，再經(jīng)質(zhì)子化過程，得到目標(biāo)產(chǎn)物2。

(注：本文中所有圖片均來自Nat. Commun. 2020, 11, 3263.)

四川大學(xué)余達(dá)剛教授課題組首次實(shí)現(xiàn)通過可見光參與的光氧化還原催化吲哚與二氧化碳之間的還原去芳構(gòu)化芳基羧基化方法學(xué)。該方法學(xué)具有高度的化學(xué)選擇性，能夠避免芳鹵的本位交叉偶聯(lián)反應(yīng)以及β-H消除副反應(yīng)的發(fā)生；此外，該反應(yīng)的反應(yīng)條件溫和、官能團(tuán)兼容性較好、底物范圍較廣，能夠?yàn)闉槌Ｒ?guī)方法較難合成的吲哚啉-3-羧酸類分子的構(gòu)建提供了一種行之有效的途徑。同時(shí)，作者對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了深入研究。

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