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本文作者：ChemBoy

最近，四川大學余達剛教授課題組在Nat. Commun.中報道了通過可見光誘導光氧化還原催化的、以CO₂為羧基源，進行的吲哚類底物C2=C3雙鍵的去芳構化芳基羧基化雙官能團化反應。該報道是選擇性的串聯還原環(huán)化/交叉偶聯反應方法學 (tandem reductive cyclization/cross couplings)的典型代表^[1]，為去芳構化的雙官能團化反應研究開辟了新的途徑。

交叉親電偶聯反應已經成為構筑C-C鍵的一種有力方法^[2]。與傳統過渡金屬催化的還原性偶聯相比，交叉親電偶聯具有底物易得、反應操作簡單和步驟經濟的優(yōu)勢（Fig. 1a, path i）^[3]。近年來，對于三組分的還原性偶聯反應的研究已取得重大進展。通過不飽和鍵與兩種親電試劑之間的雙官能團化反應，能夠同時形成兩種新的化學鍵，進而迅速構建起高度官能團化的分子骨架（Fig. 1a, path ii）^[4]。值得注意的是，如果其中一種親電試劑與不飽和鍵連接在一起，就可以通過分子內環(huán)化反應構筑新的環(huán)系^[5]。在串聯的還原性環(huán)化交叉偶聯反應中，盡管通過2e-轉移過程進行的過渡金屬催化可以很好的調節(jié)反應活性與選擇性。然而，將其應用于串聯的還原性環(huán)化交叉偶聯反應中仍存在一些挑戰(zhàn)。例如，如果不飽和鍵的反應活性不高，遷移插入步驟不夠快，則有利于親電試劑的本位官能團化（Fig. 1a, path i）；此外，反應過程中產生的金屬有機中間體還能夠進一步發(fā)生質子化、β-H消除或異構化等副反應（Fig. 1a, path iii）^[1]。因此，有必要發(fā)展能夠抑制以上副反應發(fā)生且具有高度選擇性的新策略，例如連續(xù)單電子轉移（SSET）策略（Fig. 1b）。

3D環(huán)狀骨架廣泛存在于藥物分子與具有生物活性的天然產物分子中^[6]，而芳烴或雜芳烴的去芳構化便是構筑3D骨架分子的有效方法。通過吲哚的去芳構化官能團化完成吲哚啉骨架的構建已引起諸多課題組的廣泛關注^[7]。盡管在該領域已經有很多相關報道^[8]，然而，由于吲哚具有芳香穩(wěn)定性的C=C雙鍵，從而降低其發(fā)生遷移插入的速率。因此，吲哚與兩種親電試劑進行的去芳構化還原偶聯反應存在較大的挑戰(zhàn)。2017年，Qin等人報道了鎳催化的吲哚C2=C3雙鍵的不對稱還原氫芳基化，其中水作為質子源（Fig. 2a）^[9]。在該團隊報道的反應中，如果采用烷基溴代替H₂O作為親電淬滅試劑時，由于存在本位交叉親電偶聯的副反應，因此無法有效地獲得預期的烷基化產物。作者基于這些報道以及之前利用CO₂進行的綠色可持續(xù)有機合成反應方法學的研究報道^[10]，設想采用CO₂作為親電試劑，與芳鹵以及吲哚發(fā)生反應，通過吲哚的去芳構化過程，合成吲哚啉-3-羧酸類化合物。然而，由于CO₂與吲哚芳香性產生高度的熱力學穩(wěn)定性，選擇過渡金屬催化來實現選擇性的去芳構化羧基化反應存在較大的困難。作者受可見光光氧化還原催化、尤其是可見光驅動的烯烴與CO₂進行的氧化還原中性的雙官能團化反應的啟發(fā)^[11]，設想通過自由基接力的SSET策略以實現吲哚的還原性的去芳構化雙官能團化反應（Fig. 1b）。首先，芳基鹵化物的C-X鍵在可見光誘導下發(fā)生單電子還原，產生高反應活性的芳基自由基；隨后，芳基自由基優(yōu)先與吲哚C2-C3雙鍵發(fā)生自由基加成去芳構化形成芐基自由基中間體；然后，芐基自由基再次經歷單電子還原生成芐基碳負離子；最后，芐基碳負離子與弱親電試劑CO₂反應，生成預期的去芳構化芳基羧基化產物（Fig. 2b）。

基于以上設計與假設，作者首先以1-(2-溴苯甲?；?span style="font-family: Arial, sans-serif;">)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯1作為模板底物，在CO₂（1 atm）氣氛及可見光輻射條件下，對反應條件進行篩選優(yōu)化（Table 1）。最終確定最佳的反應條件為：以1,2,3,5-tetrakis(carbazol-9-yl)-4,6-dicyanobenzene (4CzIPN)作為光催化劑、Cs₂CO₃作為堿、DIPEA作為電子供體以及采用DMSO為反應溶劑。在最佳反應條件下，模板底物以88%的分離產率與較高的非對映選擇性(d.r. >19:1).獲得相應吲哚羧酸產物2（Table 1, entry 1）。同時，作者通過控制實驗表明CO₂、可見光、光催化劑與還原劑對該合成轉化的順利進行，均較為關鍵（Table 1, entries 2-5）；作者同樣對其它類型的光催化劑如Ir-和Ru-配合物進行了進一步研究，最終表明采用這類催化劑，使目標產物產率偏低（Table 1, entries 7 and 8）；還原劑用Et₃N代替DIPEA或將DIPEA由3.0 eq.減少至2.0 eq.時，產率降低至75%（Table 1, entries 9 and 10）；此外，研究發(fā)現，采用其它堿, 如K₂CO₃與KOPiv時，該反應仍能有效進行，然而，目標產物產率有所降低（Table 1, Entries 11 and 12）；同時，作者發(fā)現改用DMF作為反應溶劑時，同樣能夠順利獲得預期的目標產物，然而與DMSO作為反應溶劑相比，目標產物產率有所下降（Table 1, entry 13）。作者進一步對芳基碘與芳基氯底物進行深入研究，發(fā)現與芳基溴相比，目標產物產率顯著降低（Table 1, entries 14 and 15）。并且，在反應過程中未觀察到芳基鹵化物的本位羧基化產物。

接下來，在最佳反應條件下，作者首先對吲哚環(huán)中取代基的電子效應進行了系統研究（Fig. 3），發(fā)現在大多數底物中反應的非對映選擇性都很高（>19:1 d.r）。當吲哚C2位為烷氧羰基取代時，反應活性較高（2-4）；此外，C2位為酰胺基時，同樣能以中等至良好的收率獲得相應目標產物（5-8）；然而，當C2位為-Ph(9)與-Me(10)的取代時反應產率明顯降低，可能是因為芳基自由基于吲哚的自由基加成步驟受阻導致的。當吲哚C2位無取代基的時，反應同樣能夠順利進行，以65%的收率獲得目標產物（11），然而，觀察到非對映選擇性存在顯著下降（11, d.r.=2:1），這表明C2位取代基的存在對于反應過程中非對映選擇性的控制尤為關鍵。值得注意的是，當C2和C3位同時有取代基時，能夠以中等收率與高度的非對映選擇性獲得具有雙季碳中心的產物（12）。另外，作者還發(fā)現在吲哚環(huán)其它位置(C5-、C6-)存在給電子取代基或吸電子取代基取代的時，均能以中等至良好的產率以及較高的非對映選擇性獲得相應目標產物（13-20）。作者進一步研究表明，上述反應條件對于取代基的立體效應并不敏感。該反應條件對于C4-位存在甲基(21)以及 C5-以及C6-位而取代的底物(22), 同樣能夠較好地兼容。

在對吲哚環(huán)上不同取代基的影響進行系統研究之后，作者接下來進一步考察芳基溴底物中取代基(R4)的電子效應。研究表明，，芳基溴的對位、間位、鄰位存在甲基取代（23-25），間位與鄰位存在氟取代（26-27），二氟取代（28），以及二甲氧基取代（29）與雜環(huán)稠合（30）時，均能夠以中等至良好的收率、較高的非對映選擇性獲得相應目標產物。除了芳基溴外，作者還對更加富電子的芳基鹵進行了深入研究（Fig.4）, 研究發(fā)現各類取代芳基溴與取代芳基碘均能夠以中等至良好的產率獲得相應目標產物，然而，僅獲得中等程度的非對映選擇性（31-38）。

隨后，作者對該方法學合成應用進行考察（Fig. 5）。作者發(fā)現通過延長吲哚環(huán)與芳基溴之間的碳鏈（Fig. 5a），在標準反應條件下，能夠分別以42%（d.r=5:1）、14%（d.r=16:1）的收率與非對映選擇性獲得六元環(huán)（39）與七元環(huán)（40）產物。之后，作者進一步對模板底物進行克級放大反應研究，觀察到在標準反應條件下，能以80%的收率獲得目標產物（Fig. 5b）。另外，作者還對產物2進行了后期衍生化研究（Fig. 5c）。

最后，作者對反應機理進行了深入研究。首先，作者通過自由基捕獲實驗證實反應過程涉及芐基自由基的生成（Fig. 6a）；之后，作者在N₂氣氛以及標準反應條件下進行氘代實驗（Fig. 6b），實驗中發(fā)現以DMSO-d₆作為溶劑進行吲哚化合物44的反應時，未觀察到C3位氘代產物45的生成，由此可以排除通過DMSO進行氫原子轉移反應(hydrogen-atom transfer)的可能性。而加入D₂O在同樣條件下進行反應時，卻能夠觀察到有大量氘代產物45出現，進而表明反應過程中涉及芐基碳負離子的生成；而且，在略微改進的反應條件下采用4-氟苯甲醛代替CO₂作為親電試劑時，發(fā)現能夠以81%的產率獲得化合物47，從而進一步證實反應過程中涉及芐基碳負離子中間體的生成（Fig. 6c）。此外，作者進一步進行Stern-Volmer熒光猝滅實驗，發(fā)現4CzIPN在λ_max = 536 nm 的熒光能夠通過DIPEA (斜率為512.5)的加入而十分容易地發(fā)生猝滅。而且比加入吲哚1 (斜率為1.9)以及吲哚1與碳酸銫 (斜率17.4)的混合物時，猝滅效應更加顯著。綜上事實表明DIPEA優(yōu)先與激發(fā)態(tài)的4CzIPN 發(fā)生SET 過程（Fig. 7）。

基于上述研究實驗與之前的研究工作，作者提出如下可能的反應機理（Fig. 8）。首先，基態(tài)光催化劑4CzIPN（E_1/2 [4CzIPN/4CzIPN^??] = ?1.21 V vs. SCE in MeCN）在可見光照射下變成激發(fā)態(tài)4CzIPN^*, 激發(fā)態(tài)的光催化劑4CzIPN^*通過DIPEA（E_1/2^Ox=+0.63 V vs. SCE in DMF）的加入進而發(fā)生還原猝滅，生成自由基負離子4CzIPN^??與自由基正離子DIPEA^?+_，底物1與4CzIPN^??發(fā)生單電子還原，生成自由基負離子中間體I, 同時，使基態(tài)的 4CzIPN催化劑再生，從而完成一次催化循環(huán)。接下來，通過自由基負離子中間體I通過Br^-離去，形成芳基自由基中間體II，隨后，芳基自由基中間體II與吲哚的C2–C3雙鍵發(fā)生分子內自由基加成環(huán)化，形成芐基自由基中間體III, 芐基自由基中間體III緊接著與4CzIPN^??發(fā)生單電子轉移，生成芐基負離子中間體IV, 最后芐基中間體IV與CO₂發(fā)生親核加成，再經質子化過程，得到目標產物2。

(注：本文中所有圖片均來自Nat. Commun. 2020, 11, 3263.)

四川大學余達剛教授課題組首次實現通過可見光參與的光氧化還原催化吲哚與二氧化碳之間的還原去芳構化芳基羧基化方法學。該方法學具有高度的化學選擇性，能夠避免芳鹵的本位交叉偶聯反應以及β-H消除副反應的發(fā)生；此外，該反應的反應條件溫和、官能團兼容性較好、底物范圍較廣，能夠為為常規(guī)方法較難合成的吲哚啉-3-羧酸類分子的構建提供了一種行之有效的途徑。同時，作者對反應機理進行了深入研究。

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