1近日，中國科技大學(xué)康彥彪教授課題組發(fā)展了一種咔唑骨架的有機(jī)光還原催化劑并將該催化劑應(yīng)用于含氧親核試劑和氟親核試劑對α,β-不飽和酰胺的反轉(zhuǎn)共軛加成反應(yīng)。該反應(yīng)無需添加額外的氧化劑或還原劑，僅需極低負(fù)載的催化劑（0.5 mol%）。機(jī)理研究表明，該催化劑較傳統(tǒng)的金屬光催化劑和有機(jī)光催化劑有著更低的還原電勢，該特性導(dǎo)致親核試劑通過反轉(zhuǎn)的區(qū)域選擇性對α,β-不飽和酰胺進(jìn)行共軛加成。相關(guān)成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c10707）上
含氧親核試劑對Michael受體的共軛加成反應(yīng)是生成碳氧鍵的最常用方法之一，該反應(yīng)已被廣泛應(yīng)用于藥物中間體和天然產(chǎn)物的合成。該類反應(yīng)通常發(fā)生在缺電子官能團(tuán)中碳原子的β-位以生成穩(wěn)定的碳負(fù)離子中間體，隨后該中間體被親電基團(tuán)或質(zhì)子淬滅。由于電性不匹配，區(qū)域選擇性反轉(zhuǎn)的共軛加成反應(yīng)，即親核試劑對α-位進(jìn)行共軛加成的實(shí)例非常少，而光反應(yīng)能夠通過改變反應(yīng)路徑實(shí)現(xiàn)傳統(tǒng)條件下無法完成的轉(zhuǎn)化，因此有望通過極性反轉(zhuǎn)途徑實(shí)現(xiàn)氧親核試劑對Michael受體的α-共軛加成反應(yīng)。近日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)康彥彪教授發(fā)展了一種非供-受體型的有機(jī)光催化劑并發(fā)展了一種區(qū)域選擇性反轉(zhuǎn)的含氧含氟親核試劑對α,β-不飽和酰胺的共軛加成反應(yīng)。該咔唑骨架的CBZ6催化劑包含了六個六元環(huán)，構(gòu)象高度扭曲。該催化劑制備簡便，可以大量制備，且在反應(yīng)結(jié)束后可以回收，相關(guān)成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.0c10707）上（Fig. 1b）。作者對該催化劑的性質(zhì)進(jìn)行了一系列研究（Fig.2）。催化劑的單線態(tài)激發(fā)能E00由其長波吸收波長和循環(huán)伏安曲線確定。激發(fā)態(tài)下的氧化電勢為-1.92 V，較金屬中心的光催化劑和部分有機(jī)光催化劑更低。該特性使α,β-不飽和酰胺發(fā)生極性反轉(zhuǎn)，進(jìn)而使共軛加成發(fā)生在α-位。該反應(yīng)的可能機(jī)理如下（Fig.3）。丙烯酰胺1與激發(fā)態(tài)下的CBZ6發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移生成自由基陰離子A或A′以及催化劑CBZ6自由基陽離子形態(tài)。A′接受質(zhì)子生成自由基B隨后被自由基陽離子CBZ6氧化為碳正離子C。催化劑被還原為基態(tài)，C最終被親核試劑捕獲生成產(chǎn)物。在進(jìn)一步研究中，作者研究了一系列光催化劑對該反應(yīng)的影響，CBZ6有最高的反應(yīng)活性。部分有機(jī)催化劑可能能順利實(shí)現(xiàn)還原過程但無法完成B到C的氧化。而金屬光催化劑在酸性條件下可能不穩(wěn)定。隨后，作者確定的反應(yīng)條件為：在乙腈溶劑中，0.5 mol%的光催化劑，0.2當(dāng)量的三氟甲磺酸，在407 nm的9 W LED燈下激發(fā)?？刂茖?shí)驗(yàn)表明光催化劑和光照對反應(yīng)是必要的，而酸可能不是必要的但可以提升反應(yīng)效率。作者隨后對反應(yīng)進(jìn)行了底物擴(kuò)展（Fig.4）。作者以甲醇為親核試劑檢測了多種酰胺的反應(yīng)活性，并以中等至高收率獲得了相應(yīng)的產(chǎn)物。α-芳基由于能夠穩(wěn)定α-碳正離子因此能以良好收率生成產(chǎn)物。酰胺的多種N-取代基在反應(yīng)條件下都是穩(wěn)定的。隨后，作者更換了多種含氧親核試劑，發(fā)現(xiàn)不同的醇均適用于該反應(yīng)，而苯酚和乙酸在該條件下反應(yīng)活性較低。 作者隨后嘗試以同位素標(biāo)記的水作為親核試劑合成同位素標(biāo)記的α-羥基酰胺（Fig.5）。結(jié)果表明，無論是重水，還是H218O均能以優(yōu)秀的同位素?fù)诫s率生成目標(biāo)產(chǎn)物，為同位素標(biāo)記的α-羥基酰胺的合成提供了一種簡便的方法。作者還用氫氟酸三乙胺為氟源嘗試了α,β-不飽和酰胺的α-氟化反應(yīng)（Fig. 6）。較一般昂貴危險的親電氟源，該方法為α-氟酰胺的合成提供了一種簡易經(jīng)濟(jì)的手段。作者進(jìn)行了CBZ6的熒光淬滅實(shí)驗(yàn)（Fig.7a）。Stern-Volmer圖表明催化劑的激發(fā)態(tài)被1a淬滅，且淬滅效果隨1a濃度的增加而增加（Fig.7b）。作者進(jìn)行了一系列控制實(shí)驗(yàn)以研究反應(yīng)機(jī)理（Fig.8）。未添加CBZ6時無反應(yīng)發(fā)生，在自由基捕獲劑存在下反應(yīng)被抑制，TEMPO捕獲產(chǎn)物收率為10％。在未添加醇親核試劑時，反應(yīng)通過自由基陰離子A發(fā)生環(huán)化以6%的收率生成7。同時，反應(yīng)還通過正離子B獲得了芳基親核加成產(chǎn)物8。CBZ6作為光氧化還原催化劑和TfOH作為質(zhì)子催化劑的協(xié)同催化作用實(shí)現(xiàn)了α，β-不飽和酰胺的α，β反轉(zhuǎn)親核氧化和氟化。目前，催化劑構(gòu)象對反應(yīng)的影響還不清楚，該部分仍在研究中。總結(jié)：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)的康彥彪教授發(fā)展了一種新型有機(jī)光氧化還原催化劑并將其應(yīng)用于α,β-不飽和酰胺的α-氧化和氟化。多種親核試劑，包含同位素標(biāo)記的水和含氟親核試劑均適用于該反應(yīng)，為α-氧、氟修飾的酰胺及同位素標(biāo)記的酰胺提供了一種簡易的方法。該催化劑的低負(fù)載特性及合適的氧化還原窗口將極大促進(jìn)新型反應(yīng)的開發(fā)。
