本文作者：杉杉
導(dǎo)讀 近日，南京大學(xué)朱少林教授課題組在Angew. Chem. Int. Ed.上發(fā)表論文，通過使用NiH催化劑和新型手性雙咪唑啉配體，成功實現(xiàn)了烯基芳烴與芳基碘的高對映和區(qū)域選擇性還原氫芳基化反應(yīng)。同時，該反應(yīng)可在極其溫和的條件下，以優(yōu)異的收率和對映選擇性獲得多種對映體富集的1,1-二芳基烷烴衍生物，此結(jié)構(gòu)存在于多種生物活性分子中。 Enantio- and Regioselective NiH-Catalyzed Reductive Hydroarylation of Vinylarenes with Aryl Iodides Yuli He, Chuang Liu, Lei Yu, and Shaolin Zhu Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI:10.1002/anie.202010386 正文 在過去的二十年中，由于鎳催化具有原子經(jīng)濟(jì)性、易獲得多種氧化態(tài)等優(yōu)點，從而使其廣泛應(yīng)用于交叉偶聯(lián)和還原偶聯(lián)反應(yīng)中。早期，主要集中在兩個經(jīng)典交叉偶聯(lián)底物的ipso-偶聯(lián)上。最近，使用易獲得的烯烴作為起始原料，通過NiH催化的還原性加氫官能化或還原性遷移加氫官能化，可將各種官能團(tuán)引入其近端或遠(yuǎn)端的位置。這種通用的合成方法避免了早期方法中有機(jī)金屬試劑的產(chǎn)生，并具有控制區(qū)域和立體選擇性的潛能。同時在該過程中，可在新成鍵的兩個碳原子上建立sp3-雜化的立體中心（Figure 1a）。最近，加州理工學(xué)院的Fu課題組和中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)的Fu課題組以及朱少林教授課題組證明，可以通過對映體收斂的方式（enantioconvergent fashion），來控制外消旋烷基親電試劑碳立體中心的產(chǎn)生（i in Figure 1a）。然而，對于非手性烯烴的碳立體中心的控制仍然具有挑戰(zhàn)性（ii in Figure 1a）。 過渡金屬催化不對稱氫芳基化反應(yīng)，是構(gòu)建芳基取代手性中心的有效方法，已引起人們的極大興趣。以芳基親核試劑和苯乙烯為底物，以醇作為氫來源，Sigman開發(fā)了不對稱Pd(II)H催化的氫芳基化體系。而Zhou和Mei課題組報道了一個強(qiáng)大的Ni(II)H體系，可實現(xiàn)相同的目標(biāo)（i in Figure 1b）。然而，在這些反應(yīng)中，烯烴的范圍限于β-未取代的底物。為了克服這些限制，Buchwald課題組報道了Cu(I)H/Pd(II)-協(xié)同催化的不對稱氫芳基化體系，該體系實現(xiàn)了各種苯乙烯和易于獲得的芳基鹵化物的反應(yīng)。前期，朱少林教授課題組使用還原性Ni(I)H體系，實現(xiàn)了具有芐基區(qū)域選擇性的烯烴的遷移氫芳化反應(yīng)，同時，作者設(shè)想是否立體化學(xué)選擇性也可同時得到控制，獲得對映體富集的1,1-二芳基烷烴（ii in Figure 1b）。在此，南京大學(xué)朱少林教授課題組報道了一種溫和而穩(wěn)健的策略，使用易得的雙咪唑啉-鎳配合物作為唯一催化劑，實現(xiàn)了此類反應(yīng)。 對于不對稱氫芳基化，作者提出了可能的反應(yīng)過程（Figure 2）。首先，L*NiIH配合物（I）插入到烯烴（1）中，生成烷基鎳中間體（II），與芳基碘（2）經(jīng)氧化加成得到高價的Ar-Ni(III)-烷基中間體（III）。隨后，Ar-Ni(III)-烷基配合物（III）可以通過Ni-C鍵的均裂快速平衡形成Ni(II)/芐基自由基對，若芐基（V）與Ar-Ni(II)-I配合物（IV）的重組具有高對映選擇性，則該立體誘導(dǎo)過程將形成對映體富集的Ar-Ni(III)-烷基配合物（III）。最后，配合物（III）經(jīng)不可逆的還原消除，形成對映體富集的1,1-二芳基烷烴產(chǎn)物（3）和L*NiI-I（VI）。此外，L*NiI-I（VI）可與KF進(jìn)行配體交換，形成L*NiI-F（VII），然后用化學(xué)計量的氫硅烷試劑進(jìn)行轉(zhuǎn)金屬化，以再生L*NiIH配合物（I），從而完成催化循環(huán)。 首先，作者以反式-β-甲基苯乙烯1a和4-碘苯甲醚2a作為模型底物，對配體、溶劑等反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選（Table 1）。使用6 mol%的L8作為配體，5 mol%的NiCl2·glyme作為催化劑，2個當(dāng)量的二甲氧基（甲基）硅烷（DMMS）作為氫源，2個當(dāng)量的KF作為堿，同時使用DMPU和PhCF3的混合溶劑，作為最佳反應(yīng)條件。 在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者開始對芳基碘底物2進(jìn)行了拓展（Table 2）。反應(yīng)結(jié)果表明，富電子的（2a–2d）和吸電子的（2e–2m）芳基碘化物均與體系兼容。同時，各種取代的官能團(tuán)也能夠很好地反應(yīng)，如醚（2a，2b和2e）、氟化芳基（2f）、三氟甲基（2i）、酯（2h）和腈（2m）。值得注意的是，一些敏感的官能團(tuán)，如未保護(hù)的伯胺和醇（2c–2d）、易還原的醛酮（2i–2j）以及硼酸頻哪醇酯（2k）和三氟甲磺酸酯（2l）均能夠保持完整。此外，噻吩（2n）、吲哚（2o）、吡啶（2p，2q和2r）和嘧啶（2s）等雜環(huán)也同樣取得較好的結(jié)果。 隨后，作者對芳基烯烴底物1進(jìn)行了相關(guān)拓展（Table 3）。芳環(huán)上具有富電子（1b–1d）和缺電子（1f–1k）基團(tuán)的底物，均平穩(wěn)地進(jìn)行不對稱氫芳基化反應(yīng)。通常，具有富電子（1b–1d）或電子中性（1e）取代基比缺電子（1f–1k）取代基的底物對映選擇性高，可能與反應(yīng)過程中相應(yīng)芐基的穩(wěn)定性有關(guān)。同時，鄰位取代的苯乙烯（1f）、雜芳烴（如呋喃（1m）或噻吩（1n，1o））等，均與體系兼容。而在β-位上帶有不同取代基，如芳基（1p）和烷基（1q–1t），或在烷基鏈的另一端帶有雜原子取代基（1u–1w，1z）均能很好地反應(yīng)。此外，β-未取代苯乙烯的不對稱氫芳基化同樣有效（1a’）。 為了進(jìn)一步了解反應(yīng)的機(jī)理，作者進(jìn)行了相關(guān)的氘代實驗（Scheme 1）。首先，在環(huán)狀苯乙烯（1z）中，加入氘代頻哪醇硼烷和4-碘苯甲醚（2a），若NiD與芳基烯烴的順式氫金屬化為對映選擇性決定步驟（與CuH反應(yīng)類似），則會形成非對映體純的4z–D。但是，觀察到在β-位引入氘時，僅以dr = 2.9:1生成4z–D，表明NiD物種僅以中等對映選擇性插入到苯乙烯中。當(dāng)在類似條件下使用非手性配體時，檢測到兩種4z–D非對映體的量大致相等（dr = 1:1），從而支持了作者提出的機(jī)理： Ni(III)到Ni(II)與芐基自由基的快速均裂是形成芐位立體中心的對映選擇性決定步驟（Scheme 1a）。此外，為了確定NiH/NiD物種向芳基烯烴的順式氫金屬化是否可逆，作者使用氘標(biāo)記的苯乙烯（1a’-D）和未氘化的苯乙烯（1z）的1:1混合物進(jìn)行交叉偶聯(lián)實驗，并未觀察到H/D交叉產(chǎn)物，這一結(jié)果與最初機(jī)理中不可逆的順式氫金屬化步驟一致（Scheme 1b）。 總結(jié) 南京大學(xué)朱少林教授課題組通過使用NiH催化劑和新型手性雙咪唑啉配體，成功實現(xiàn)了烯基芳烴與芳基碘的高對映和區(qū)域選擇性還原氫芳基化反應(yīng)，獲得多種對映體富集的1,1-二芳基烷烴衍生物。同時，該反應(yīng)具有底物范圍廣泛、官能團(tuán)耐受性良好、反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點。
