中國科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所劉超教授撰寫的亮點文章，評述了福州大學(xué)宋秋玲教授課題組近期在“吲哚催化不對稱還原”領(lǐng)域的最新研究成果！謝謝關(guān)注！
中科院蘭州化學(xué)物理研究所劉超教授課題組
手性質(zhì)子酸在不對稱催化中有著重要的應(yīng)用. 作為一種弱的質(zhì)子酸, 水分子可以與路易斯酸性的硼化合物結(jié)合產(chǎn)生強的質(zhì)子酸[1], 這類結(jié)合型的混合酸(designeracids)相比較其前體單體酸(individualacids)而言, 往往具有更高的反應(yīng)活性, 更好的選擇性以及更豐富的反應(yīng)類型[2-3]. 另一方面, 手性磷酸與硼類化合物結(jié)合產(chǎn)生的手性磷酸硼絡(luò)合物(CPAB), 能夠有效實現(xiàn)酮和亞胺的不對稱還原反應(yīng)[4-5]. 然而, 具有一定路易斯酸堿對特性的手性磷酸硼絡(luò)合物(CPAB)與水分子結(jié)合產(chǎn)生手性質(zhì)子酸的研究卻沒有報道.
最近, 福州大學(xué)化學(xué)學(xué)院宋秋玲課題組聯(lián)合南方科技大學(xué)化學(xué)系余沛源課題組將實驗與理論計算相結(jié)合, 發(fā)展了由水分子與CPAB結(jié)合產(chǎn)生手性質(zhì)子酸的研究策略, 并成功將其應(yīng)用于C2-芳基取代的N—H吲哚的催化不對稱氫化還原[6]. 該類化合物的不對稱氫化一直是具有挑戰(zhàn)的課題[7-8]. 首先, 作者利用密度泛函理論計算(DFT)表明, 磷酸和鄰苯二酚硼烷(HBcat)反應(yīng)生成磷酸硼絡(luò)合物是放熱過程, 磷酸硼絡(luò)合物和水作用產(chǎn)生質(zhì)子酸是熱力學(xué)有利的過程, 該結(jié)果也通過核磁1H NMR和31P NMR譜進(jìn)一步確. DFT計算也表明, 得到的質(zhì)子酸的酸性強于TsOH (Scheme 1). 隨后, 作者利用雙苯基酯類手性磷酸作為催化劑前體, HBcat作為還原劑的同時與手性磷酸在反應(yīng)體系中現(xiàn)場生成手性磷酸硼, 通過添加水產(chǎn)生手性質(zhì)子酸. 控制實驗表明, 不加水反應(yīng)幾乎不能進(jìn)行, 反應(yīng)以甲苯作溶劑, 在低溫－50 ℃條件下, 2-芳基吲哚的不對稱氫化能夠順利進(jìn)行, 并以高產(chǎn)率和高對映選擇性得到相應(yīng)的手性2-芳基二氫吲哚類化合物[6]. 圖式1 磷酸硼絡(luò)合物與水分子結(jié)合產(chǎn)生質(zhì)子酸 確定最優(yōu)條件后, 作者對于吲哚芳環(huán)以及2-芳基上的取代基分別進(jìn)行了考察, 各種官能團(tuán)如OMe, CF3, CN, NO2,Bpin等都能很好的兼容該反應(yīng)條件,并以較高的對映選擇性得到不對稱氫化產(chǎn)物(Scheme 2). 有趣的是, 7-Me取代的吲哚(6f)在反應(yīng)結(jié)束后給出了相反構(gòu)型的產(chǎn)物, 且具有64% ee, 這一結(jié)果表明在吲哚的NH附近的空間位阻對反應(yīng)存在一定的影響. 而一些特殊結(jié)構(gòu)的吲哚如具有烯烴、炔烴結(jié)構(gòu)的吲哚也能給出相應(yīng)的不對稱氫化產(chǎn)物, 而不會發(fā)生烯烴、炔烴氫化的副反應(yīng), 表明該反應(yīng)具有優(yōu)秀的化學(xué)選擇性. 作者也對大位阻2-烷基取代的吲哚進(jìn)行了不對稱氫化反應(yīng), 當(dāng)使用CPA2作為催化劑時, 反應(yīng)能以中等的產(chǎn)率以及較高的對映選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物(6k). 圖式2 底物拓展 為了進(jìn)一步拓展該方法的實用性, 首先, 作者將模板反應(yīng)放大至克級. 將得到的(S)-2-苯基二氫吲哚6a與甲烷三羧酸三乙酯一步轉(zhuǎn)化為化合物7, 化合物7是HIF (hypoxia-inducible factor, 缺氧誘導(dǎo)因子)脯氨酰羥化酶抑制劑的一種對映異構(gòu)體的前體. 同時, (S)-2-苯基二氫吲哚6a與化合物8縮合得到化合物9是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶(AKT, 也稱為PKB, protein kinase B蛋白激酶B)磷酸化抑制劑. 最后, 可以通過(S)-2-苯基二氫吲哚6a與苯乙腈的苯甲?；约半S后的縮合得到手性配體11 (Scheme 3). 圖式3 合成應(yīng)用 為了更好的解釋機理, 作者使用D2O代替H2O參與反應(yīng)(Scheme 4a), 發(fā)現(xiàn)C-3位出現(xiàn)兩個氘, 這一實驗現(xiàn)象表明, 反應(yīng)歷程中會經(jīng)歷一個可逆的C-3質(zhì)子化過程并形成亞胺中間體. 使用甲基保護(hù)的2-芳基吲哚12參與反應(yīng)得到消旋的產(chǎn)物, 這一結(jié)果表明吲哚上NH的存在對對映選擇性控制至關(guān)重要, 可能是與控制對映選擇性的關(guān)鍵中間體有氫鍵相互作用(Scheme 4b).DFT計算表明反應(yīng)初期形成CPAB, 在引入2-苯基吲哚后會在其C3位形成亞胺中間體, 隨后發(fā)生分子間的硼交換以及負(fù)氫轉(zhuǎn)移得到產(chǎn)物并釋放CPAB (Scheme4). 圖式4 機理研究 總之, 宋秋玲課題組聯(lián)合余沛源課題組將實驗與理論計算相結(jié)合, 深入研究了手性磷酸硼絡(luò)合物和水分子作用產(chǎn)生手性質(zhì)子酸并將其應(yīng)用于吲哚催化不對稱氫化的過程, 解決了具有挑戰(zhàn)的2-芳基吲哚的催化不對稱氫化合成一系列手性2-芳基二氫吲哚類化合物, 反應(yīng)具有良好的官能團(tuán)兼容性, 并將之用于藥物以及配體的合成. 宋秋玲教授課題組
該文發(fā)表在Chin.J.Org.Chem.2020,40(7):2164-2166.
DOI:10.6023/cjoc202000039,
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