在金屬催化劑的研究中，Pd催化的羰基化合物α-芳基化反應(yīng)是一類基礎(chǔ)的反應(yīng)。自從Buchwald和Hartwig課題組1997年報(bào)道以來，這類反應(yīng)在工業(yè)生產(chǎn)與學(xué)術(shù)研究中都得到了廣泛的關(guān)注。因此，化學(xué)家們也發(fā)展了許多羰基α-芳基化的不對稱版本，但大多集中于形成季碳手性中心。構(gòu)建手性叔碳的研究相對較少，這主要是由于手性叔碳在強(qiáng)堿性環(huán)境中可以經(jīng)烯醇互變過程發(fā)生消旋。
2011年，Zhou課題組首次報(bào)道了Pd催化的酯類化合物的不對稱α-芳基化反應(yīng)，構(gòu)建了手性叔碳。反應(yīng)采用硅基烯酮縮醛作為底物，避免使用強(qiáng)堿（Figure 1A）。隨后，Gaunt和MacMillan課題組發(fā)現(xiàn)酰亞胺經(jīng)TMS保護(hù)形成的烯醇硅醚也可在Cu催化下實(shí)現(xiàn)手性叔碳的構(gòu)建（Figure 1B）。此外，MacMillan課題組報(bào)道了烯胺催化劑與Cu催化劑協(xié)同催化的醛類化合物的不對稱α-芳基化反應(yīng)，也可以構(gòu)建相應(yīng)叔碳（Figure 1C）。
雖然醛類化合物可以經(jīng)烯胺催化劑或TMS-烯醇化過程活化，但是通過類似途徑活化酮類化合物卻是一個充滿挑戰(zhàn)性的過程，主要是由于：1）酮類化合物與烯胺催化劑縮合較慢；2）酮類化合物經(jīng)TMS保護(hù)形成的烯醇中間體親核性較低。2013年，Zhou課題組發(fā)現(xiàn)Bu3Sn保護(hù)的烯醇中間體可以實(shí)現(xiàn)環(huán)狀酮類化合物的不對稱α-芳基化反應(yīng)，但對于非環(huán)狀酮類底物卻不適用（Figure 1D）。最近，意大利帕多瓦大學(xué)的Manuel Orlandi課題組發(fā)展了新型Cu(I)-雙膦二氧化物催化劑，實(shí)現(xiàn)了非環(huán)狀酮類底物的不對稱α-芳基化反應(yīng)，構(gòu)建了手性叔碳中心。反應(yīng)成功的關(guān)鍵在于手性雙膦二氧化物配體的發(fā)現(xiàn)。相關(guān)研究成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c13236）。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者采用烯基硅醚4a與二芳基碘鎓鹽5a為模板底物進(jìn)行條件優(yōu)化（Figure 2）。通過對配體結(jié)構(gòu)的篩選，作者確定了最優(yōu)反應(yīng)條件為：(CuOTf)2·Tol為金屬鹽催化劑，3x為配體，DCM為溶劑，底物于室溫反應(yīng)16 h，最終以58%的收率與94:6的er值得到目標(biāo)產(chǎn)物。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
確定最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Figure 3）。其中，具有供電取代基的烯醇硅醚底物可以良好的收率與er值得到目標(biāo)產(chǎn)物。當(dāng)鄰位有OMe作為取代基時，由于位阻作用，反應(yīng)的立體選擇性較低。當(dāng)把烯醇硅醚底物的烷基取代基延長為乙基時，反應(yīng)效率不受影響；但烷基取代基進(jìn)一步轉(zhuǎn)換為芐基或異丙基時，反應(yīng)效果較差。此外，鏈狀二烷基酮及酯類底物也可適用于該反應(yīng)體系。通過對二芳基碘鎓鹽的底物考察，作者發(fā)現(xiàn)底物的電性對于反應(yīng)影響不大，但是位阻對反應(yīng)的效率有巨大影響。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
雙膦二氧化物不僅可以作為金屬的配體，還可以作為Lewis堿與高價(jià)碘配位，從而活化高價(jià)碘化合物。為了驗(yàn)證本文中雙膦二氧化物的具體作用，作者對反應(yīng)進(jìn)行了初步反應(yīng)動力學(xué)分析。通過對數(shù)據(jù)進(jìn)行對比，作者認(rèn)為雙膦二氧化物是作為配體與Cu配位來發(fā)揮作用。
小結(jié)：Manuel Orlandi課題組發(fā)展了新型Cu-手性雙膦二氧化物體系，實(shí)現(xiàn)了非環(huán)狀酮類化合物的不對稱α-芳基化反應(yīng)。通過反應(yīng)動力學(xué)研究，作者發(fā)現(xiàn)這種新型雙膦二氧化物是作為配體與Cu配位來催化反應(yīng)。
