摘要
通過使用銅催化的炔烴的三氟甲基化/環(huán)化，已經(jīng)開發(fā)了一種簡便有效的合成含CF 3的Dioxodibenzothiazepines的方法。在溫和條件下，該方法催化劑用量低，區(qū)域控制性強(qiáng)且適用范圍廣。N-保護(hù)基團(tuán)的良好兼容性，克規(guī)模實(shí)驗(yàn)和產(chǎn)物的進(jìn)一步推導(dǎo)證明了該轉(zhuǎn)化的多功能性。 磺胺類藥物具有抗甲狀腺，抗菌，抗炎，抗癌，利尿，抗高血壓，降血糖和抗驚厥等特性，因此是藥物設(shè)計(jì)無可爭議的相關(guān)目標(biāo)。作為一類特殊的7元環(huán)磺酰胺，Dioxodibenzothiazepines骨架是磺酰胺藥物分子中存在的最重要的結(jié)構(gòu)之一，例如商業(yè)抗抑郁藥物噻奈普汀和玉米醇溶蛋白。此外，其他帶有7元磺酰胺部分的化合物也表現(xiàn)出生物活性，如抗癌（法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑）（圖1）。與開鏈磺酰胺相比，構(gòu)建這種7元環(huán)狀磺酰胺化合物的有效合成方法仍然有限。例如，已經(jīng)開發(fā)了使用芳基鹵化物（3g-k）或兩個(gè)C（sp2）-H鍵的分子內(nèi)氧化C-H偶聯(lián)反應(yīng)（3h）的鈀催化的直接C-H官能化作為7元環(huán)的實(shí)用方法，但只有嵌入聯(lián)芳基的環(huán)狀磺酰胺適用于這些方案（方案1a）。傳統(tǒng)的制備7元環(huán)狀磺酰胺的方法通?；贔riedel-Crafts酰化策略，但需要七個(gè)以上的步驟，這反過來又降低了收率和效率（方案1b）。（2,3a） 圖1 含有Dioxodibenzothiazepines骨架的生物活性化合物。 方案1 7元環(huán)磺酰胺的研究進(jìn)展 通常，自由基環(huán)化反應(yīng)具有高區(qū)域選擇性和高效率的優(yōu)點(diǎn)。特別是，炔烴作為出色的自由基受體，由于原位形成的乙烯基自由基具有很高的活性，因此可用于復(fù)雜功能分子的簡便構(gòu)建。我們假設(shè)，通過直接將分子內(nèi)自由基加成到乙烯基中間體的芳環(huán)上可以快速有效地獲得7元環(huán)狀磺酰胺?？紤]到使用該策略通過電化學(xué)或光催化方案合成二苯并氮雜卓僅報(bào)道了有限的實(shí)例，該策略需要進(jìn)一步開發(fā)以補(bǔ)充當(dāng)前有機(jī)合成方法。作為我們對構(gòu)建7元環(huán)的興趣的一部分，以及將CF3摻入有機(jī)分子中可以明顯增強(qiáng)親脂性，代謝穩(wěn)定性和生物利用度的事實(shí)， 我們報(bào)告了一種新穎而簡便的方法，通過銅催化的三氟甲基化/末端炔烴的自由基中繼環(huán)化合成Dioxodibenzothiazepines。該策略的特點(diǎn)是催化劑用量低，區(qū)域和立體選擇性出色，適用范圍廣，條件溫和。在此過程中有效摻入三氟甲基使得能夠應(yīng)用合成策略來構(gòu)建含有CF 3的中間體，用于有機(jī)合成中的進(jìn)一步精制。 我們開始進(jìn)行初步研究，在催化量的CuI（2 mol）的存在下，將N-（2-乙炔基苯基）-N-異丙基-4-甲基苯磺酰胺（1a）用作試驗(yàn)底物，將Togni-II試劑用作三氟甲基化試劑。（2 mol％）和L1（2 mol％）的DMF，溫度為40°C。24小時(shí)后，以44％的收率得到期望的產(chǎn)物2a。隨后使用L1作為配體對各種銅鹽進(jìn)行常規(guī)篩選（條目1-5，表1），這表明CuI仍然是該反應(yīng)的最佳選擇。接下來篩選具有各種空間位阻和電學(xué)性質(zhì)的常用含氮配體（條目6-10，表1）。令我們高興的是，富電子配體5,5'-二甲氧基-2,2'-聯(lián)吡啶（L5）可以將2a的產(chǎn)率提高到65%（條目9，表1）。然后研究溶劑，DMF仍然是最佳選擇（條目11和12，表1）。為了進(jìn)一步提高產(chǎn)量，我們嘗試在系統(tǒng)中添加一些添加劑。向反應(yīng)體系中加入額外的1.0當(dāng)量NaHCO 3作為堿導(dǎo)致產(chǎn)率略微降低（條目13），而H 2 O可以將2a的產(chǎn)率提高至74%（條目14）。我們認(rèn)為加水顯著減少了副反應(yīng)，從而提高了產(chǎn)品的收率。由于僅檢測到2a的5%收率，因此證明AcOH在該催化體系中不是良好的添加劑（條目15）。值得注意的是，催化劑和配體的攪拌時(shí)間對反應(yīng)效率具有很大的影響。此外，將反應(yīng)時(shí)間延長至36小時(shí)可以提供所需產(chǎn)率更高的產(chǎn)物2a（88%分離產(chǎn)率，條目16，表1）。值得一提的是，在所有這些反應(yīng)中僅觀察到E-烯烴。 表格1 條件優(yōu)化 在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，通過制備各種dioxodibenzothiazepines 來闡明這種自由基環(huán)化的范圍（方案2）。許多在芳環(huán)上與磺?；B接的具有對，間位和鄰位取代基（R3）的芳基炔烴1被有效環(huán)化以提供具有良好收率（2a-2n）的所需產(chǎn)物2。應(yīng)該注意的是，取代基的電性質(zhì)對反應(yīng)具有顯著影響。對給電子基團(tuán)以略低的產(chǎn)率（2j）遞送產(chǎn)物，而吸電子基團(tuán)如三氟甲基和氰基可以以良好的收率（2h，i）轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的產(chǎn)物。有趣的是，間甲基取代的底物1k提供2k和2k'作為環(huán)化產(chǎn)物，選擇性為1:1，總收率為76%。在常規(guī)方法下，鄰位取代的基團(tuán)以略低的產(chǎn)率遞送產(chǎn)物，但可以通過將催化劑負(fù)載量增加至3%并用6%DMAP（2l，m）取代配體來進(jìn)一步增加至中等產(chǎn)率。特別地，鄰溴取代的底物1m得到產(chǎn)物2m，E/Z選擇性為7:1，而鄰氯取代的底物僅得到E產(chǎn)物2l，這表明空間位阻可能起重要作用。值得注意的是，二甲基取代的底物1n可以很好地耐受，產(chǎn)率適中（75%，2n）。對芳基炔環(huán)的取代基（R1）效應(yīng)的研究表明，給電子基團(tuán)如烷基（2o，2v）和甲氧基（2s）基團(tuán)，弱吸電子基團(tuán)如氟（2p，2w），氯（2q，2x）和溴（2r，2y），以及強(qiáng)吸電子基團(tuán)如酯（2t，2z）和氰基（2u）也可以符合我們的標(biāo)準(zhǔn)條件。類似地，與缺電子基團(tuán)相比，富電子基團(tuán)可以提供更高的產(chǎn)率，這意味著電子性質(zhì)對反應(yīng)效率有影響。該方案對于在芳環(huán)上帶有氟和氯基團(tuán)的炔烴也是有效的，以63%的收率提供所需產(chǎn)物2za。另外，接下來評估N-保護(hù)基團(tuán)。作為藥物分子tianeptine和zepastine的類似物，N-甲基保護(hù)的底物也與該轉(zhuǎn)化（2zb）相容，盡管產(chǎn)率較低但仍可接受。其他N-保護(hù)基團(tuán)如環(huán)己基（2zc），Bz（2zd），Boc（2ze）和Piv（2zf）也適用于該催化體系，這表明該方法的多功能性。應(yīng)該提到的是，閉環(huán)反應(yīng)優(yōu)先發(fā)生在與砜基團(tuán)連接的芳環(huán)上，而不是位于Bz基團(tuán)（2zd）上的芳環(huán)上。為了證明級聯(lián)環(huán)化的實(shí)用性，進(jìn)行1zf與Togni II試劑的克級反應(yīng)，反應(yīng)得到產(chǎn)物2zf，產(chǎn)率略低（70%，1.19g）。 方案2 底物范圍 2zf的進(jìn)一步轉(zhuǎn)化在室溫下在氫氧化鈉的甲醇/h 2 O溶液中進(jìn)行12小時(shí)（方案3）。如所預(yù)期的，發(fā)生2zf的新戊酰基裂解反應(yīng)，以92%的優(yōu)異收率得到脫保護(hù)的胺3zf。 方案3 進(jìn)一步推導(dǎo) 為了進(jìn)一步了解反應(yīng)機(jī)理，使2.0當(dāng)量的2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基（TEMPO）置于表1中條目16所示的標(biāo)準(zhǔn)條件下。結(jié)果，不能檢測到dioxodibenzothiazepine2a，并且通過TEMPO得到三氟甲基的自由基捕獲產(chǎn)物3a，NMR收率為62%（方案4a）。此外，向標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)中加入（1-環(huán)丙基乙烯基）苯，以39%NMR收率提供已知產(chǎn)物4a（方案4b）。兩個(gè)觀察結(jié)果清楚地表明，該反應(yīng)起始于原位產(chǎn)生的三氟甲基對末端炔烴的攻擊。 方案4 機(jī)理研究 基于上述觀察和先前的報(bào)道，提出了該反應(yīng)的合理機(jī)制（方案5）。最初，CF3自由基是通過從Cu（I）物質(zhì)到Togni II試劑的單電子轉(zhuǎn)移（SET）過程產(chǎn)生，伴隨著陰離子物質(zhì)D和Cu（II）物質(zhì)的形成。然后CF3自由基被末端炔烴2a迅速捕獲，得到乙烯基A，然后分子內(nèi)加入A以形成自由基中間體B。Cu（II）對自由基中間體B的單電子氧化劑再生Cu（I）并提供陽離子中間體C，在陰離子物質(zhì)D（路徑a）的促進(jìn)下進(jìn)行下列去質(zhì)子化后，提供所需產(chǎn)物2a和E。同時(shí)，不能排除另一種可能的途徑，其中陽離子中間體C可以通過從自由基中間體B到Togni II試劑的直接單電子轉(zhuǎn)移（SET）產(chǎn)生，同時(shí)產(chǎn)生陰離子物質(zhì)D和CF 3自由基以進(jìn)入下一個(gè)催化循環(huán)（路徑B）。 方案5 提出的機(jī)制 總之，我們利用Togni試劑作為三氟甲基源，通過銅催化的芳基炔烴的三氟甲基化/環(huán)化，開發(fā)了一種新的，簡便有效的合成dioxodibenzothiazepines的方法。該方法的特點(diǎn)是催化劑用量低，區(qū)域和立體選擇性出色，適用范圍廣，條件溫和。這種方法為芳基炔烴的官能化提供了可靠的方式，從而為輕松合成含CF3的抗抑郁藥物鋪平了道路。 本文于2021年2月26日發(fā)表于雜志《Organic Letters》。第一作者為Zi-Qi Zhang，通訊作者為Xi-Sheng Wang。中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)為通訊單位。 原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.orglett.1c00344
