過(guò)渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)是構(gòu)建C-C鍵和C-X（X=N, O, S）鍵最有效的方法之一，廣泛應(yīng)用于復(fù)雜分子的合成，如生物活性分子和天然產(chǎn)物。目前，研究最為廣泛的是C(sp2)-C(sp2)鍵的構(gòu)建，而C(sp)-C(sp2)鍵的偶聯(lián)反應(yīng)的研究卻鮮有報(bào)道。
炔烴和醛作為合成多種天然產(chǎn)物、藥物和材料的常見(jiàn)結(jié)構(gòu)單元，同時(shí)也是有機(jī)合成中重要的基本骨架。通過(guò)過(guò)渡金屬催化炔烴和醛的還原偶聯(lián)是合成多取代烯丙醇的重要策略之一，近年來(lái)，有機(jī)化學(xué)陸續(xù)報(bào)道了過(guò)渡金屬（Rh或Ni）催化1,3-二炔、1,3-炔或者炔在H2、Et3B、硅烷或醇作為還原劑的條件下實(shí)現(xiàn)取代烯丙基醇的構(gòu)建，但如何通過(guò)炔烴的還原偶聯(lián)高區(qū)域選擇性和高對(duì)映選擇性的合成烯丙醇仍是研究難點(diǎn)之一。近年來(lái)，第四周期過(guò)渡金屬鐵、鈷、鎳和銅等廉價(jià)易得的金屬作為催化劑受到廣泛關(guān)注，目前，鈷被廣泛用于催化鹵素、烯烴和烯炔等偶聯(lián)反應(yīng)（圖1 A），但有關(guān)鈷催化炔烴和醛的還原偶聯(lián)反應(yīng)的研究報(bào)道卻較少。自2014年起，光氧化還原與過(guò)渡金屬協(xié)同催化作為新型催化模式受到廣泛的關(guān)注，這種催化方式一般具有條件溫和、副反應(yīng)少和官能團(tuán)兼容性好等優(yōu)點(diǎn)，但光氧化還原/過(guò)渡金屬雙催化實(shí)現(xiàn)對(duì)映選擇性轉(zhuǎn)化的研究也鮮有相關(guān)報(bào)道。近日，中國(guó)科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所夏紀(jì)寶研究員報(bào)道了光氧化還原/鈷雙催化實(shí)現(xiàn)炔和醛的高區(qū)域選擇性和高對(duì)映選擇性還原偶聯(lián)。相關(guān)成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c03527）。圖1 鈷催化的對(duì)映選擇性還原偶聯(lián)。圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.受課題組先前對(duì)Co催化1,3-二烯與醛的還原偶聯(lián)的研究的啟發(fā)，作者選擇苯甲醛（1）和1-苯基-1-丙炔（2）作為反應(yīng)底物，對(duì)催化劑與配體進(jìn)行了篩選（圖2）。首先，作者發(fā)現(xiàn)以NiCl2為催化劑時(shí)，并沒(méi)有觀察到還原偶聯(lián)產(chǎn)物的生成。接著，作者在相同反應(yīng)條件下，分別將催化劑和配體替換成CoBr2和DPPP，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)能以93%的NMR產(chǎn)率得到E型產(chǎn)物4，但其對(duì)映選擇性卻極差。最后，作者對(duì)配體進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)當(dāng)將配體替換成其他配體時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率均出現(xiàn)不同程度的降低，甚至沒(méi)有觀察到產(chǎn)物的生成，但當(dāng)配體為(S,S)-BDPP時(shí)，反應(yīng)能以80%的產(chǎn)率和98%ee值得到目標(biāo)產(chǎn)物。經(jīng)過(guò)篩選，作者確定了CoBr2（5 mol％）為催化劑、(S,S)-BDPP（5 mol％）為配體、4-CzIPN（2 mol％）為光催化劑、Hantzsch ester為還原劑、溶劑為THF和5W藍(lán)光照射的反應(yīng)條件。圖2 反應(yīng)條件篩選。圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.在最優(yōu)反應(yīng)條件下，作者考察了底物的官能團(tuán)兼容性（圖 3）。首先，作者探討了苯甲醛（1）與不同取代基取代的炔烴底物的反應(yīng)情況。結(jié)果顯示，當(dāng)R為甲基時(shí)，各種芳香基、雜環(huán)和烷基取代的炔烴底物均可與1發(fā)生反應(yīng)，能以26%-87%的分離產(chǎn)率和高對(duì)映選擇性得到E型產(chǎn)物（5-19），但當(dāng)R1為芳香雜環(huán)時(shí)，反應(yīng)僅能以26%和66%的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物。接下來(lái)，作者研究了芳香醛底物的適用范圍。結(jié)果表明，苯環(huán)帶有甲基、甲硫基、甲氧基、三氟甲氧基、嗎啉基、羥基、三氟甲基、酯基和磺酰胺基等取代基時(shí)，反應(yīng)均能以較高的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性得到還原偶聯(lián)產(chǎn)物（20-28, 33-34, 36-37）。此外，帶有鹵素和硼酸酯的底物同樣適用于該反應(yīng)（29-32, 35），并且相應(yīng)產(chǎn)物可作為中間體進(jìn)行進(jìn)一步修飾。作者還發(fā)現(xiàn)，該方法同樣適用于脂肪醛，反應(yīng)能以60%-89%的產(chǎn)率和高對(duì)映選擇性得到還原偶聯(lián)產(chǎn)物（38-42）。圖3 底物適用性。圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.接下來(lái)，作者對(duì)該反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（圖4）。首先，作者利用脂肪醛(R)-43 和1-苯基-1-丙炔（2）在不同配體條件下反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)能以優(yōu)異的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性得到羥基構(gòu)型不同的1,2-氨基醇產(chǎn)物 (2R,3R,E)-44和(2R,3S,E)-44（圖4A）。然后，作者對(duì)1,2-氨基醇產(chǎn)物進(jìn)行了衍生化研究，通過(guò)與不同底物發(fā)生Mitsunobu反應(yīng)能以優(yōu)異的立體選擇性得到1,2-二胺產(chǎn)物45和2-疊氮氨基產(chǎn)物46（圖4B）。適用性和衍生化研究說(shuō)明了還原偶聯(lián)產(chǎn)物可以作為中間體來(lái)合成其他結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步證明了該合成方法的實(shí)用價(jià)值。圖4 反應(yīng)實(shí)用性。圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.緊接著，作者利用一系列對(duì)照實(shí)驗(yàn)對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了研究（圖5）。首先，作者利用底物1和2分別在自由基捕獲劑TEMPO和1,1-二苯乙烯存在的條件下反應(yīng)，結(jié)果顯示，當(dāng)TEMPO存在時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率僅為5%，但同時(shí)并沒(méi)有觀察到任何其他的自由基加成產(chǎn)物的生成，推測(cè)反應(yīng)機(jī)理可能并不通過(guò)自由基的生成（圖5A）。此外，作者還發(fā)現(xiàn)反應(yīng)產(chǎn)物中存在少量的芐醇和烯烴產(chǎn)物（圖5B,C）。接著，作者利用1和聯(lián)烯49反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)并沒(méi)有觀察到相應(yīng)還原偶聯(lián)產(chǎn)物的生成，說(shuō)明炔烴不通過(guò)聯(lián)烯中間體參與反應(yīng)（圖5D）。最后，作者以1和2為反應(yīng)底物，分別在D2O, d1-3, d2-3, d3-3, d8-THF和d3-2存在的條件下反應(yīng)，結(jié)果表明HE（3）的1位或4位的氫原子參與反應(yīng)的氫轉(zhuǎn)移，說(shuō)明反應(yīng)中可能存在質(zhì)子中間體（圖5E-J）。圖5 對(duì)照試驗(yàn)。圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.基于上述研究，作者對(duì)反應(yīng)機(jī)理提出假設(shè)（圖6）。首先，4CzIPN被藍(lán)光激發(fā)得到4CzIPN*，并從HE得到一個(gè)電子變成4CzIPN??，而4CzIPN??可通過(guò)單電子轉(zhuǎn)移將Co(II)復(fù)合物還原成Co(I)復(fù)合物。接著，炔烴、醛和Co(I)復(fù)合物通過(guò)氧化環(huán)化得到氧雜鈷環(huán)戊烯中間體INT1，中間體INT1經(jīng)HE?+質(zhì)子化作用得到烯丙基醇鹽INT2。隨后，強(qiáng)電子供體HEH自由基將光激活的4CzIPN*變成4CzIPN??，4CzIPN??則通過(guò)單電子轉(zhuǎn)移將Co(III)醇鹽還原成Co(II)醇鹽以實(shí)現(xiàn)第二次光催化循環(huán)。最后，Co(II)醇鹽通過(guò)PyH+的質(zhì)子轉(zhuǎn)移作用得到目標(biāo)產(chǎn)物。此外，作者還推測(cè)可能存在第二條催化路徑，光氧化還原催化HE?+質(zhì)子化將Co(I)復(fù)合物變成Co(III)氫化物，并與炔烴和醛發(fā)生加成得到Co(III)復(fù)合物，再進(jìn)一步反應(yīng)得到中間體INT2。圖6 反應(yīng)機(jī)理。圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.小結(jié)：中國(guó)科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所夏紀(jì)寶研究員報(bào)道了光氧化還原/鈷雙催化實(shí)現(xiàn)炔和醛的高區(qū)域選擇性和高對(duì)映選擇性還原偶聯(lián)。該反應(yīng)不僅條件溫和、官能團(tuán)兼容性好以及立體選擇性高，且還原偶聯(lián)產(chǎn)物可通過(guò)簡(jiǎn)單反應(yīng)衍生為其他常見(jiàn)的官能團(tuán)，在藥物化學(xué)和有機(jī)合成中具有實(shí)用性。
