前言
手性雙烷基卡賓胺在有機(jī)化學(xué)、藥物分子、生物化學(xué)等領(lǐng)域中非常重要，能夠用于生物活性分子、手性配體、手性催化劑（如Figure 1A所示）。迄今為止，已有許多關(guān)于手性雙烷基卡賓胺合成方法的報(bào)道，但這些方法都具有一定的局限性。因此，為了探索更為普適的合成方法，對(duì)這類結(jié)構(gòu)進(jìn)行了逆合成分析，其中烷基化親核取代反應(yīng)是合成雙烷基卡賓胺類化合物的一種簡(jiǎn)單直接的方法（Figure 1B頂部）。盡管用氮或碳親核試劑取代原則上都可以得到目標(biāo)分子，但為了獲得高對(duì)映選擇性，使用氮親核試劑需要有效區(qū)分兩個(gè)烷基，而使用碳親核試劑僅需要有效區(qū)分烷基和氮取代基。作者認(rèn)為后一種方法更有可能為雙烷基卡賓胺的不對(duì)稱合成提供一種普適性的解決方案。在過去的一段時(shí)間里，已有許多關(guān)于過渡金屬催化外消旋烷基親電體與烷基親核體的對(duì)映收斂偶聯(lián)反應(yīng)的報(bào)道。然而，在此之前，還未有關(guān)于金屬催化的帶有氮取代基離去基團(tuán)的親電試劑取代反應(yīng)的報(bào)道。有鑒于此，加州理工學(xué)院Gregory C. Fu等報(bào)道了兩種溫和的合成方法，進(jìn)行對(duì)映收斂選擇性合成受到保護(hù)的雙烷基卡賓胺，分別是鎳催化烷基鋅試劑與α-鄰苯二甲酰亞胺烷基氯化物的偶聯(lián)（Method 1）和與α-氨基酸的N-羥基鄰苯二甲酰亞胺（NHP）酯的偶聯(lián)（Method 2）。相關(guān)工作發(fā)表在J. Am. Chem. Soc. 上。
結(jié)果與討論
α-鄰苯二甲酰亞胺烷基氯化物的偶聯(lián)：適用范圍
鄰苯二甲酰亞胺官能團(tuán)是伯胺的一種常見的保護(hù)基團(tuán)。作者證明了手性鎳/pybox催化劑可以實(shí)現(xiàn)烷基鋅試劑（1.1 eq.）與外消旋α-鄰苯二甲酰亞胺烷基氯化物的偶聯(lián)，且能夠以良好的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性提供受保護(hù)的雙烷基卡賓胺化合物（Figure 2A，entry 1: 90% yield，92% ee）。如Figure 2B.1所示，該方法對(duì)于受保護(hù)的的親電試劑底物的適用范圍是十分廣泛的。例如，當(dāng)烷基取代基R（紅色）從甲基逐漸變化為異丁基（產(chǎn)物1?4）時(shí)，均可以觀察到良好的產(chǎn)率和ee值，盡管對(duì)于異丙基取代的親電試劑其產(chǎn)率相對(duì)較差。此外，該方法對(duì)于芳基碘化物、酯、碳酸鹽、未活化的伯烷基鹵化物（氟化物、氯化物和溴化物）、吲唑和活化的雜芳基氯化物（產(chǎn)物5-14）均有很好的耐受性。對(duì)于帶有遠(yuǎn)程立體中心的親電試劑，可以觀察到產(chǎn)物的立體化學(xué)是受催化劑的立體化學(xué)而不是底物的立體化學(xué)性質(zhì)控制的（產(chǎn)物15和16）。同時(shí)，作者以克級(jí)規(guī)模合成了產(chǎn)物2（93% yield，92% ee）。這種對(duì)映收斂的烷基-烷基偶合對(duì)于親核試劑的適用范圍也很廣，從而可以合成一系列具有良好產(chǎn)率和ee的受保護(hù)的雙烷基卡賓胺化合物。例如，R（藍(lán)色）取代基的大小可以從正己基到異丁基（Figure 2B.2，產(chǎn)物17?19），并且可以耐受多種官能團(tuán)（產(chǎn)物20?35）。
α-鄰苯二甲酰亞胺烷基氯化物的偶聯(lián)：機(jī)理觀察
作者之前曾報(bào)道過兩種不同的鎳催化的對(duì)映收斂偶聯(lián)反應(yīng)（炔丙基鹵化物的Negishi反應(yīng)和α-鹵代酮的Kumada反應(yīng)），作者推測(cè)本文機(jī)理與之前的反應(yīng)有相似的反應(yīng)機(jī)理（Figure 3A），其中催化劑的主要以有機(jī)鎳（II）絡(luò)合物（A）形式存在。例如，定量EPR分析表明，奇電子鎳中間產(chǎn)物（如NiI或NiIII）在反應(yīng)過程中不會(huì)顯著累積（<2%的鎳總量）。此外，部分轉(zhuǎn)換時(shí)耦合的ESI-MS分析（Figure 2A）顯示質(zhì)量與A1和A2一致（Figure 3B）。最后，當(dāng)在存在TEMPO的情況下進(jìn)行相同的偶聯(lián)時(shí)，可分離出親電試劑的TEMPO加合物（Figure 3C），與從烷基氯化物生成有機(jī)自由基一致。
α-氨基酸NHP酯的偶聯(lián)：適用范圍
氧化還原活性酯（例如NHP酯）在各種金屬催化的碳-碳鍵形成反應(yīng)中都充當(dāng)重要的偶聯(lián)試劑。羧酸可以通過簡(jiǎn)單的轉(zhuǎn)化得到相應(yīng)的N-羥基鄰苯二甲酰亞胺（NHP）酯，該物種恰好可以補(bǔ)充使用α-氨基鹵化物（其中許多是相對(duì)不穩(wěn)定的）的不足，可以作為自由基反應(yīng)的前體很好地應(yīng)用于多種偶聯(lián)反應(yīng)中（Figure 3A）。
在對(duì)反應(yīng)參數(shù)進(jìn)行廣泛調(diào)查之后，作者確定在手性鎳/二胺催化劑的存在下，可以實(shí)現(xiàn)外消旋NHP酯與烷基鋅試劑的脫羧偶聯(lián)反應(yīng)，從而以良好的產(chǎn)率和ee獲得N-保護(hù)的雙烷基卡賓胺（Figure 4A，entry 1；79% yield，91% ee）。值得注意的是，盡管存在潛在不穩(wěn)定的N?H質(zhì)子，但本文僅使用了1.2 eq.的親核試劑；相比之下，大多數(shù)以前的NHP酯的金屬催化偶聯(lián)即使在沒有酸性質(zhì)子形成的情況下也至少使用了2 eq.的有機(jī)金屬親核試劑。在這些鎳催化對(duì)映體收斂偶聯(lián)反應(yīng)中，各種NHP酯均可作為合適的偶聯(lián)試劑，以產(chǎn)生受保護(hù)的雙烷基卡賓胺化合物（Figure 4B.1和B.2）。烷基R（紅色）在空間需求上可以從Me到i-Pr（產(chǎn)物36-40）變化，并且它可以耐受一系列官能團(tuán)，包括硫醚、吲哚和噻吩（產(chǎn)物41-48）。該方法可應(yīng)用于谷氨酸和脯氨酸衍生物，從而可以從容易獲得的起始材料（產(chǎn)物47和48）中獲得對(duì)映體富集的受保護(hù)γ-氨基酸38，39和2-烷基吡咯烷40，41。進(jìn)一步研究表明，不僅是Boc保護(hù)，Fmoc和Cbz保護(hù)的胺均是良好的反應(yīng)底物（產(chǎn)物49和50）。對(duì)于親核試劑，該方法的適用范圍也很廣（Figure 4B.3）。無支鏈和支鏈的一級(jí)（而非二級(jí)）烷基鋅試劑可用作合適的親核試劑（產(chǎn)物51-54），各種官能化烷基鋅也可用作親核試劑（產(chǎn)物55-72）。
α-氨基酸NHP酯的偶聯(lián)：應(yīng)用
作者將受保護(hù)的雙烷基卡賓胺的催化不對(duì)稱合成應(yīng)用于多種目標(biāo)分子（Figure 5B）。例如，urea74是蛋白激酶1和2的抑制劑類似物，可通過一鍋偶合法由N-Boc-丙氨酸分兩步合成，總收率為40%，隨后氨基甲酸酯轉(zhuǎn)化為尿素。此外，作者利用N-Fmoc苯丙氨酸分兩步生產(chǎn)出了Fmoc保護(hù)的氨基醇75，這是合成限制性擬肽體的中間產(chǎn)物（先前路線：八步），46；盡管鎳催化偶聯(lián)本身具有中等的對(duì)映選擇性（81% ee），但Fmoc保護(hù)的氨基醇75可以很容易重結(jié)晶至>99% ee。在之前的反應(yīng)中，吡咯烷76是由N-Cbz-脯氨酸經(jīng)四步反應(yīng)合成的一種基于腙的手性助劑，而本文中吡咯烷76可以通過一鍋法合成，產(chǎn)率為72%。此外，作者通過鎳催化偶聯(lián)，分三步（而不是八步）以50%的總收率合成了吡咯烷78（5-羥色胺抑制劑研究中的一種中間體）。
α-氨基酸NHP酯的偶聯(lián)：機(jī)理觀察
作者假設(shè)這些鎳催化的NHP酯對(duì)映聚合偶聯(lián)可能遵循類似于Figure 3A中概述的鹵代烷偶聯(lián)的路徑，其中相同的自由基R·可能由LXNiI對(duì)NHP酯的脫羧還原生成。與α-鄰苯二甲酰亞胺烷基氯化物的偶聯(lián)一樣，Figure 4A所示NHP酯的鎳催化反應(yīng)的EPR光譜表明偶合過程中奇數(shù)電子鎳中間體沒有顯著累積（<2%的總鎳存在）。此外，TEMPO的存在抑制了C-C鍵的形成。此外，作者考察了手性鎳催化劑在外消旋NHP酯的對(duì)映收斂偶聯(lián)反應(yīng)中是否實(shí)現(xiàn)了動(dòng)力學(xué)拆分。當(dāng)外消旋NHP酯的偶聯(lián)在部分轉(zhuǎn)化時(shí)停止時(shí)，未反應(yīng)的NHP酯仍然是外消旋的（<1%ee；Figure 5C，experiment 1）。結(jié)合我們的觀察，即在反應(yīng)條件下，對(duì)映體富集的NHP酯不會(huì)外消旋（experiment 2），這些數(shù)據(jù)表明，手性鎳催化劑與NHP酯的每個(gè)對(duì)映體的反應(yīng)速率基本相同（無動(dòng)力學(xué)拆分）。
總結(jié)
綜上，加州理工學(xué)院Gregory C. Fu等通過使用基于鎳（一種富含地球的金屬）的手性催化劑，開發(fā)了兩種用于催化不對(duì)稱合成雙烷基卡賓胺的方法。以烷基鋅試劑（1.1?1.2 eq.）為親核試劑，在溫和條件下，可與α-鄰苯二甲酰亞胺烷基氯化物或受保護(hù)α-氨基酸的NHP酯實(shí)現(xiàn)對(duì)映收斂偶聯(lián)；兩種方法均顯示出廣泛的適用范圍和良好的官能團(tuán)耐受性。NHP酯可由市售的α-氨基酸衍生物原位生成并直接偶聯(lián)，從而直接一鍋催化合成多種目標(biāo)分子。
The Asymmetric Synthesis of Amines via Nickel-Catalyzed Enantioconvergent Substitution Reactions
J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 2930?2937
